初诊2型糖尿病患者血清betatrophin水平及其与胰岛素抵抗水平的关系

王韵阳 张迪 董静 蒋正尧 鲁晓晴 王颜刚

[摘要] 目的 探讨初诊2型糖尿病患者血清betatrophin水平及其与胰岛素抵抗水平的关系。 方法 选择31例健康体检者作为对照组，初诊未经治疗的2型糖尿病患者35例作为初诊T2DM组，采用ELISA法测定betatrophin含量，应用稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。 结果 B组betatrophin、游离脂肪酸、HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰岛素、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇高于A组（P<0.05）。 结论 胰岛素抵抗导致初诊2型糖尿病患者血清betatrophin水平升高。

[关键词] 2型糖尿病；betatrophin蛋白；胰岛素抵抗；甘油三酯；游离脂肪酸

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）03-0004-03

代谢综合征是一组临床症候群，以高血糖、血脂代谢异常、肥胖、高血压聚集发病为特点，这些因素增加了动脉粥样硬化性心脏病和2型糖尿病（T2DM）的发生风险[1]。我国代谢综合征患病率达9%～12%[2]。近期研究证实，一种由肝脏分泌的蛋白betatrophin（又名Lipasin、RIFL、ANGPTL8）具有调节血脂和血糖的双重功能[3-8]。

Betatrophin基因主要在肝脏中表达[8]。在小鼠实验中证实，摄食可刺激其表达增加[3]。小鼠敲除Betatrophin基因后，体内脂蛋白脂肪酶（LPL）活性升高[7]，白色脂肪细胞出现脂肪酸摄取障碍[7]，血清甘油三酯（TG）水平降低[7，9]；而在betatrophin基因过表达小鼠中，血清甘油三酯水平大幅升高[3，6]。其可能机制为betatrophin间接抑制LPL[6]。

除参与脂代谢调节外，研究还证实betatrophin具有促进胰岛β细胞增殖的功能[8]。研究者向小鼠体内注射胰岛素受体拮抗剂，进而诱导胰岛β细胞代偿性增殖，在这一过程中观察到肝脏表达betatrophin增加达17倍，8 d后胰岛面积增加3倍，且动物糖耐量相应增加。据此，研究者认为betatrophin具有促胰岛β细胞增殖作用[8]。本研究旨在探讨T2DM患者血液中betatrophin含量，及其与血脂、胰岛素抵抗水平、胰岛功能及其他生化指标间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年8～10月，选择青岛大学附属医院门诊初诊的T2DM患者（根据1999年WHO诊断与分型标准确诊）35例作为T2DM组，男18例，女17例，年龄42～65岁，平均（52.96±7.02）岁；尚未接受降糖或调脂治疗，且近期无糖尿病急性并发症。另选择31例健康体检者作为对照组，男16例，女15例，年龄37～78岁，平均（52.86±8.12）岁。以上两组受试者均无严重感染及肝肾疾病，且近期未服用影响糖脂代谢的药物。

1.2 检测指标及方法

1.2.1 生化指标检测 两组受试者禁食8 h，次日清晨肘静脉采空腹血，测定空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、血脂、糖化血红蛋白（HbA1c）、TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及游离脂肪酸（FFA），离心后取血清2 mL，置于-20℃冰箱保存。

1.2.2 血清betatrophin含量检测 将置于-20℃冰箱保存血清复融后，采用ELISA法测定betatrophin含量，试剂盒购自武汉伊艾博公司，严格按照说明书操作。

1.2.3 胰岛素抵抗评估 应用稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.3统计学处理

应用SPSS 16.0及PPMS 1.5统计学软件进行数据处理[10]，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，服从正态分布的变量组间比较采用t检验；非正态分布变量进行对数变换，使之服从正态分布后进行检验；应用多元逐步回归方法分析各变量与betatrophin水平的关系；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组间各指标比较结果见表1，两组资料分别进行多元逐步回归分析，各变量均与betatrophin无显著相关。

3 讨论

动物实验证实，胰岛素抵抗会导致肝脏分泌betatrophin增加[8]，而高血糖本身并不会诱导betatrophin水平升高[11]。本研究中，两组受试者BMI无差异，T2DM组的HOMA-IR及betatophin水平均显著高于对照组，支持胰岛素抵抗为导致betatrophin升高原因的观点。但经多元逐步回归分析校正其他影响因素后，各组内HOMA-IR与betatrophin并无显著相关性，betatrophin与胰岛素抵抗的关系仍有待进一步证实。

Betatrophin可促进胰岛β细胞增殖，增加胰岛素分泌，提高机体糖耐量[8]。Betatrophin缺乏可能导致胰岛β细胞数量减少，进而引起胰岛素缺乏和高血糖。在本研究中，T2DM组血清betatrophin高于对照组，证明初诊T2DM患者并不存在betatrophin缺乏。在1型糖尿病患者中，其betatrophin水平与健康人群相比无统计学差异[11]。虽然betatrophin与糖代谢关系密切，但尚未有betatrophin缺乏导致糖尿病的报道。另有研究现实，敲除betatrophin基因不影响小鼠血糖水平[7]，该蛋白在糖代谢中发挥的具体作用有待进一步探究。

血脂代谢异常是2型糖尿病患者心血管疾病的危险因素之一，胰岛素抵抗可导致血清甘油三酯水平升高[12，13]，故T2DM患者常合并高甘油三酯血症[14]。除此以外，T2DM患者的血清FFA水平也高于健康人群，高FFA水平参与了胰岛素抵抗的形成[15]及氧化应激对血管内皮的损伤[16]。除参与糖代谢外，betatrophin还参与TG及FFA的代谢。动物实验中观察到betatrophin抑制LPL，减少TG分解为FFA[3，6]，降低血清中FFA的水平[3]，减少FFA导致的氧化应激，对机体起保护作用。本研究发现，初诊T2DM患者血清betatrophin与FFA水平均升高。经多元逐步回归分析，未发现betatrophin与FFA相关，其在人体脂质代谢中发挥的作用有待证实。从动物实验得出的结论分析，对于2型糖尿病患者，增加betatrophin可从以下两个方面保护机体：促进胰岛β细胞增殖，降低血糖；降低血清FFA，减轻FFA导致的氧化应激，故应用betatrophin治疗糖尿病也成为研究热点。但关于betatrophin治疗作用的猜测均基于动物实验，其在人体内发挥的作用尚不明确。在本研究中，并未发现初诊T2DM患者体内betatrophin发挥增加胰岛素水平或减少FFA的作用。Betatrophin是否真正使T2DM患者获益，其在糖尿病及其并发症发展中发挥怎样的作用，这些问题仍需队列研究深入探索。

总之，本研究初步探究了初诊T2DM患者的血清betatrophin水平，及其与胰岛素抵抗和甘油三酯代谢的关系。Betatrophin在糖脂代谢中的作用及机制尚有待进一步研究。

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（收稿日期：2014-10-13）