金属核素在放射免疫治疗药物中的应用

张君丽，李洪玉

(1.原子高科股份有限公司，北京 102413；2.中国原子能科学研究院 同位素研究所，北京 102413)

金属核素在放射免疫治疗药物中的应用

张君丽1,2，李洪玉1,2

(1.原子高科股份有限公司，北京 102413；2.中国原子能科学研究院 同位素研究所，北京 102413)

恶性肿瘤及其转移瘤的放射免疫靶向治疗越来越受到重视，已经成为治疗核医学的重要发展方向之一。放射免疫治疗药物对肿瘤细胞具有靶向选择性杀伤作用，可减少对正常非靶组织的损伤。鉴于131I标记单抗易在体内脱碘，近年来，金属核素在单抗药物方面的应用已成为放射免疫治疗药物的研究重点。本文分别从金属核素、双功能螯合剂和放射免疫靶向治疗药物三个方面对金属核素标记放射免疫治疗药物的发展现状进行了综述。

放射性金属核素；单克隆抗体；放射性免疫治疗

在肿瘤治疗中，外科手术、放射治疗和化学治疗手段存在着选择性较差、毒副作用大、且易复发的缺点。近年来，基于肿瘤特异性细胞的靶向放射免疫治疗取得了较大的进展。利用特异性单克隆抗体(下文简称单抗)作为运载工具，偶联发射β或α粒子的放射性核素，将射线定向引导到肿瘤部位。其对肿瘤细胞的杀伤既有来源于单抗的细胞免疫和体液免疫效应，又有来自于放射性核素的射线效应，从而实现了少量药物分子也能达到良好治疗效果的目的。目前，放射免疫药物选用较多的是以131I为代表的非金属核素，131I标记单抗的技术已经相对成熟，但是在体内脱碘是该类药物无法避免的缺点，因此，放射性金属核素在单抗药物方面的应用受到更多关注。本文从以下三个方面对含有金属核素的放射免疫治疗药物的发展状况进行了综述：(1) 发射β或α粒子的治疗用放射性金属核素；(2) 可偶联单抗并能络合金属核素的双功能螯合剂；(3) 放射免疫治疗药物。

1 治疗用放射性金属核素

部分有代表性的放射免疫治疗药物见表1，其中包括已在临床上得到广泛应用并疗效显著的药物，如90Y标记的Ibritumomab(Zevalin)、131I标记的Tositumomab(Bexxar)、131I标记的美妥昔单抗和ch-TNT(Cotara)等。也有一些正处于研发阶段的药物，比如放射性核素标记的Rituximab、Nimotuzumab(h-R3)、Clivatuzumab、Trastuzumab以及cG250等。

对治疗用放射性金属核素的选择应遵循以下原则：(1) 发射α、β射线或兼有γ射线(可用于显像)；(2) 半衰期应尽量与单抗在肿瘤组织的摄取和滞留时间相匹配；(3) 射线能量最好在相对短射程内完全沉积在组织中，即传能线密度(LET)要高。具备这些性质的治疗用金属核素主要有177Lu、186Re、188Re、90Y、212Bi、213Bi、211At等。

1.1 177Lu、186Re、188Re等β、γ发射体

近年来，177Lu已经成为治疗用金属核素的研究热点。177Lu具有适宜的核性质，物理半衰期161 h，发射低能β射线，最大能量为500 keV，平均103 keV,同时伴随有208 keV的γ射线，组织内平均射程0.28 mm，约为12个细胞直径，最大50个细胞范围。因其热中子反应截面较大，为2 100 b，高比活度的177Lu主要通过堆照高丰度的176Lu获得，而无载体的177Lu则可通过在反应堆中辐照176Yb制备。无载体177Lu制备技术的日趋成熟也为其在生物靶向分子包括多肽及抗体药物方面的应用起到了很大的促进作用。

186Re的物理半衰期为89.3 h，发射的主要β射线能量分别为1.077 MeV和939 keV，同时伴随有能量为137 keV的γ射线，其在组织中的平均射程为1.7 mm。186Re主要由加速器通过186W(p，n)186Re反应获取[14]，也可以通过反应堆堆照经185Re(n，γ)186Re反应制备[15]。186Re虽然具有良好的核性质，但因其不易得到而使其标记药物的研发进程较为缓慢。

188W-188Re发生器的成功研制提高了188Re应用的方便性和实用性，使得188Re标记的放射性药物可以被广泛用于各种肿瘤的治疗。188Re的物理半衰期为16.9 h，发射最大能量2.12 MeV的β射线，同时也伴随有能量为155 keV的γ射线，组织内射程较短，95%以上在4 mm的范围内被吸收，对周围组织的损伤较小。

177Lu、186Re、188Re都可同时发射β和γ射线，可在治疗的同时进行显像，于体外进行生物分布评估并提供剂量计算。

1.2 90Y等纯β射线发射体

90Y物理半衰期为64 h，仅发射β射线，最大能量为2.273 MeV，平均能量为935 keV；在组织中的射程约为9 mm，平均射程2.5 mm。在体内可杀死150～ 200个细胞直径范围内的细胞，在500～ 600个细胞直径范围内仍有杀伤作用，比较适于较大实体瘤的治疗。从核物理性质看，由于不发射γ射线，不需要特殊的防护，患者可以进行门诊治疗。90Y主要通过90Sr/90Y发生器(发生器母体90Sr的T1/2为28.78 y)获取，由此得到的90Y为无载体核素。90Y是最早应用于治疗核医学以及靶向分子标记的金属核素之一。

1.3 212Bi、213Bi、211At等α射线发射体

目前，常用于治疗的金属核素是β射线发射体，β射线是低LET射线, 对细胞的杀伤力较弱，而α射线是高LET射线，具有射短程、能量高的特点。对肿瘤细胞，如果使用α射线,仅需1～2个α粒子穿过细胞核，即可杀死癌细胞；而如果用β射线, 则需2 000～3 000个β粒子穿过细胞核才能致死细胞。在α射线发射体中，受关注的放射性核素有212Bi、213Bi、211At等，其物理半衰期分别为60.6 min，40 min，7.21 h。212Bi主要通过212Pb/212Bi发生器获得；而211At是在加速器中通过209Bi(α，2n)211At核反应制备；近期，Morgenstern[16]等开发了225Ac/213Bi发生器，可以方便获取213Bi。

表1 部分放射免疫治疗药物Table 1 Drugs on radioimmunotherapy

注：“—”表示未用螯合剂

尽管α射线对肿瘤细胞有很强的杀伤力，但α射线发射体生产成本较高；其衰变子体通常仍然是放射性核素，衰变子体呈游离状态，会对临近器官造成一定的辐射伤害；其物理半衰期与单抗的生物半衰期相差甚远。这些在一定程度上限制了其在标记单抗中的应用。

2 双功能螯合剂

131I对单抗的标记一般通过苯环上的取代反应，而放射性金属核素对单抗的标记，则要通过双功能螯合剂来完成。双功能螯合剂是连接核素与单抗分子的桥梁，不同的双功能螯合剂可能引起标记物体内性质的改变，因此选择合适的双功能螯合剂对于研究金属核素标记的单抗靶向药物就显得尤为重要[17]。

一种理想的双功能螯合剂应具备以下特点：(1) 引入后对单抗的特异性和亲和力影响较小；(2) 与金属核素的性质相匹配，可在中性条件下与放射性核素形成热力学和动力学上稳定的络合物，体内稳定性良好；(3) 抗辐射分解的能力较强。

目前，常用于单抗标记的双功能螯合剂大致分为无环和大环两大类。

2.1 无环类配体

多元胺基羧酸EDTA(乙二胺四乙酸)，DTPA(二乙三胺五乙酸)和TTHA(三乙四胺六乙酸)结构示意图示于图1，是目前广泛使用的金属螯合剂。由于DTPA有着比EDTA更多的络合位点，是许多金属核素的强结合配体，因此DTPA类衍生物是应用最广泛的双功能螯合剂。在DTPA类螯合剂中，应用较为普遍的是环二酸酐(CA-DTPA)和混合酸酐(MX-DTPA)。但是作为双功能螯合剂与单抗偶联时需要占用一个羧酸基团，与DTPA相比，这两种双功能螯合剂与金属离子(比如111In)的络合物在体内不稳定。

图1 EDTA(乙二胺四乙酸)，DTPA(二乙三胺五乙酸)和TTHA(三乙四胺六乙酸)结构示意图Fig.1 The structure of EDTA, DTPA, TTHA and CA-DTPA

新的DTPA类螯合剂在分子上引入了活性基团，如-SCN等，以便于与单抗进行偶联，同时，通过在分子骨架上引入更多的刚性结构，例如，引入一个顺环己烷基团，提高螯合物的体内稳定性。Brechbiel等[18]合成的p-SCN-Bn-DTPA，CHX-A″-DTPA是其中效果较好的两类。通过DTPA类螯合剂标记抗体的动物分布实验结果表明，这类新的DTPA类双功能螯合剂应用于111In、177Lu取得了较好的效果[19-20]。

2.2 大环类配体

大环类配体结构示意图示于图2。在新的大环类螯合剂中，同样也引入了活性基团-SCN，便于配体和单抗的偶联[21]。目前最常用的是DOTA类，其基本骨架是四氮杂环十二烷四乙酸，大环上四个N是金属离子的螯合位点，同时可在大环上增加取代基团，调节螯合剂的性质。如：p-SCN-Bn-DOTA分子中苄基的引入阻止了DOTA和金属离子螯合后结构的翻转，使得络合物构型的保持能力加强，从而使络合物的解离常数下降了一个数量级，增加了大环结构的稳定性；同时，这个刚性骨架限制了其螯合位点与标记核素的分离, 并阻止了其他竞争离子的进入。

图2 大环类配体结构示意图Fig.2 The structure of DOTA, p-SCN-Bn-DOTA and DOTA-NHS-ester

因DOTA类螯合剂能与多种金属离子形成络合物(比如Pb2+，Zn2+，Cu2+，Fe3+，Al3+，Lu3+，Y3+等)，因此使用DOTA类螯合剂时，应注意避免其他杂质金属离子对标记的影响。Mark等[22]探索了杂质金属离子(Pb2+，Zn2+，Cu2+，Fe3+，Al3+，Ni2+，Co2+，Cr3+)对177Lu和90Y标记DOTA类螯合剂时的影响，结果发现，当DOTA类螯合剂与Lu3+、Y3+的摩尔比为1:1，竞争离子的浓度分别为反应离子的0.1、0.5、1、2和10倍时，Zn2+、Cu2+、Co2+在低浓度时就有很强的竞争作用；而Pb2+、Ni2+在高浓度时也表现出较强的竞争效应；Cr3+、Al3+的竞争相对较弱。

对DTPA和DOTA类络合物是金属离子的良好配体，但其结构上的微小改变也有可能引起配合物性质的较大差异，对于同一种金属离子，其DTPA类络合物与DOTA类络合物的生物稳定性会显著不同。DTPA类络合物一般具有更好的动力学性质，但另一方面，同是DTPA类配体， CHX-A″-DTPA和p-SCN-Bn-DTPA单抗偶联标记物在生物体内的稳定性却有较大差异。大环类螯合剂的不同腔径对不同金属离子具有一定的配位选择性，比如90Y与DOTA类的络合物在体内有较好的生物稳定性等。

3 金属核素标记的放射免疫药物

3.1 177Lu、186Re、188Re的单抗偶联标记物

目前，77Lu标记单抗药物177Lu-J591已经进入二期临床阶段，177Lu通过双功能螯合剂DOTA偶联到抗PSMA抗体J591上，对胰腺癌患者进行治疗的结果显示，在最大耐受剂量70 mCi/m2的前提下，虽然患者在治疗时都表现出可逆的血液毒性，但有30%患者的肿瘤缩小，所有接受治疗的患者生存期都得到延长。Linda等[23]用177Lu和90Y分别标记单抗BR96后对免疫模型鼠进行了最大耐受剂量的测定，结果显示，177Lu-BR96在模型鼠体内的最大耐受剂量(1000 MBq/kg)是90Y-BR96 (600 MBq/kg)的1.7倍。研究者们也对已上市非放单抗药物的177Lu标记物进行了许多尝试，比如DOTA-Rituximab[24-25]，NHS-DOTA-Trastuzumab[26]，以及新的人源化单抗h-R3[27]。h-R3与螯合剂p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-DTPA偶联后用177Lu进行标记，标记物在A431细胞中的浓集可以达到915 TBq/g，其亲和力与未标记的h-R3分子相似，肿瘤摄取在给药后72 h达到最大值(22.4±3.1 )%ID/g，一周后仍维持在约20 % ID/g的水平。

186Re被用来标记单抗以进行实体肿瘤的治疗和显像。Colnot等[28]发现，用186Re标记嵌合型单抗U36后治疗头颈部鳞状细胞癌，在一期临床的13名患者中，在不超过最大耐受剂量40 mCi/m2的前提下，肿瘤吸收的剂量范围为3.0～ 18.1 Gy，有40 %的患者出现了Human Anti-Mouse Antibody反应(HAMA反应)。为了减少这种针对于抗CD44v6抗体的免疫原性反应，人源化抗体Bivatuzumab(以前称为BIWA4)已被引入，用186Re标记的Bivatuzumab在2003年进入一期临床研究[29]，结果显示，患者对标记物的最大耐受剂量为50 mCi/m2，肿瘤吸收的平均剂量为12.4 Gy，实验过程中，患者的病情稳定。此外，186Re也被用来标记单抗Epratuzumab，对非霍奇金淋巴瘤的治疗已进入一期临床研究阶段[30]。

Li等[31]对患有鼻咽癌的小鼠分别进行静脉和瘤内注射放射性免疫药物188Re-Herceptin，每只小鼠的剂量为11.1 MBq。48 h后，肿瘤内的剂量分别为2.79%ID/g和11.53%ID/g，给药四周后发现，与采用静脉注射的小鼠相比，瘤内注射小鼠的肿瘤得到了明显的抑制。

3.2 90Y标记物

作为最早用于标记单抗的治疗用金属核素，纯β的衰变形式及能通过90Sr/90Y发生器获得无载体核素的特点加速了90Y标记物的研发和临床推广。90Y标记的Ibritumomab(Zevalin)单抗，于2002年获得美国FDA批准上市，这是FDA批准的第一个用放射免疫治疗方法杀灭肿瘤的药物，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，但Ibritumomab属于鼠源性抗体。Gholipour[32]研究了90Y标记嵌合型抗体Rituximab的标记条件，标记物经ITLC分析得到放化纯度为96%，放射性比活度可以达到440～480 TBq/g，正常小鼠体内分布实验结果表明：此标记物可以进一步进行动物体内实验，以探索作为人类非霍奇金淋巴瘤的放免药物的可能性。Vaes等[33]进行了90Y-Rituximab在应用Zevalin的患者中使用的安全性和有效性评估，研究表明，90Y-Rituximab用于治疗复发性淋巴瘤是非常安全和有效的。

90Y除了用于标记针对血液系统肿瘤的单抗，也被用来标记针对实体肿瘤的单抗，比如用于胰腺癌的Clivatuzumab，90Y-Clivatuzumab[7]已经进入三期临床，临床结果显示：胰腺癌患者的最大耐受剂量为20 mCi/m2，部分患者的肿瘤直径减少了32%～52%。此外，Ariandokht等[34]研究了用90Y标记偶联单抗DOTA-NHS-Cetuximab，标记物的放化纯度可达到92%，比活度为0.55 TBq/g，正常小鼠体内分布显示，血液的ID%/g最高可达到2.62，而肝脏的ID/g %为2.19。此结果表明，标记物90Y-DOTA-cetuximab在正常小鼠肝脏和血液中的分布比较理想，可以进一步研究其对于EGFR肿瘤的治疗潜力。

Thompson[35]为了探索高能β射线发射体(Emax>1.5 MeV)半衰期与治疗效果的相关性，用188Re、90Y和166Ho(E最大为1.854 MeV，T1/2为26.8 h)分别标记单抗6D2后治疗小鼠体内的转移性黑素瘤。结果发现，188Re和166Ho标记的6D2对黑色素瘤的抑制效果很接近，而90Y标记的6D2除了相似的抑制效果外，还对周围组织表现出了一定的毒性效应。

3.3 212Bi、213Bi、211At标记物

DOTA和DTPA系列双功能螯合剂是Bi3+阳离子标记单抗的常用配体。2011年，Dadwal等[36]设计合成了新的双功能螯合剂C-DEPA，将其与trastuzumab偶联后进行205Bi、206Bi标记，标记物在人血清中能稳定存在72 h。体外标记动力学和血清稳定性数据表明，C-DEPA对临床上常用到的212Bi、213Bi核素会有很好的络合作用。随后，又设计[37]合成了另一种双功能螯合剂3p-C-NETA，经与trastuzumab偶联后用212Bi、213Bi核素标记，体内分布实验结果显示，此标记物具有良好的体内稳定性和肿瘤靶向性。

Ylva等[8]将para-SAB偶联到抗体huA33后用211At标记，静脉注射到结肠癌裸鼠肿瘤中，肿瘤和血液的放射性摄取比为2.5，研究结果表明，211At标记的单抗在辅助治疗和小转移病灶的治疗方面很有潜力。Vaidyanathan[38]采用211At标记嵌合单抗ch-81C6，注射到肿瘤囊腔和术后残腔中治疗患者12例，注射后24 h，肿瘤残腔吸收剂量约3000 Gy，而正常组织吸收剂量仅约0.01 Gy，结果表明，211At标记的ch-81C6经局部注射对患有恶性中枢神经系统肿瘤的患者是可行并安全的治疗手段，具有可观的应用前景。

4 结语

第一个用放射性金属核素90Y标记的单抗药物Zevalin的问世，为肿瘤的放射性免疫治疗药物的研发提供了一个新思路，将可用于免疫治疗的放射性核素从非金属的131I扩展到了放射性金属核素，研究者可以依据肿瘤的性质、大小和位置，在更大的范围内选择具有更适宜射线类型和能量的核素。

随着对不同肿瘤所具有的特异性抗原的探索、更适合的双功能螯合剂的研发以及特异性更强和亲和力更高的新型单抗的不断出现，将会有更多的金属核素标记的放射免疫治疗药物应用到临床实践中。

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Application of Metal Nuclides in Treatment Drugs of Radioimmunotherapy

ZHANG Jun-li1,2, LI Hong-yu1,2

(1.HTACO.LTD，Beijing102413,China;2.DepartmentofIsotopes,ChinaInstituteofAtomicEnergy,Beijing102413,China)

Targeted radioimmunotherapy of malignant tumors and their metastases have been paid more and more attention, and have become a major exploration area of therapeutic nuclear medicine. The radiopharmaceuticals for radioimmunotherapy can serve as targeted carriers of radionuclides to malignant tumors, meanwhile decrease the damage to non-targeted normal tissues. Due to the in-vivo deiodination of131I labelled monoclonal antibodies (MoAbs), the application of metal radionuclides plays a more important role in the development of radiolabelled MoAbs. The current status of the development of metal radionuclides labelled MoAbs for radioimmunotherapy in three aspects: metal radionuclides, bifunctional chelating agents and radiopharmaceuticals for radioimmunotherapy were summarized.

radioactive metal nuclide; monoclonal antibody; radioimmunotherapy

10.7538/tws.2015.28.02.0113

2014-12-30;

2014-00-00

张君丽(1971—)，女，陕西富平人，硕士，放射性药物专业

TL92+3

A

1000-7512(2015)02-0113-08