阿托伐他汀对早期糖尿病肾病患者血脂、炎性因子及肾功能的影响Δ

丁 玲，胡 毅，袁 野（1.重庆市江津区中心医院药剂科，重庆 4060；.重庆市江津区中心医院消化科，重庆 4060；3.重庆市渝北区人民医院药剂科，重庆 40110）

糖尿病肾病（DN）是糖尿病的主要并发症之一，是由于糖尿病代谢紊乱而导致弥散性或结节性肾小球硬化所致。其典型特点是肾功能慢性减退，给患者的健康带来了严重的危害。目前，DN尚缺乏有效的治疗手段。随着对DN发病机制研究的进一步深入，证实了脂质代谢紊乱、氧化应激、炎症反应在DN的进展中占有重要地位[1]。近年的研究显示，他汀类药物可通过有效升高高密度脂蛋白（HDL）、降低肾小球硬化来保护DN患者的肾功能，还能通过直接抑制系膜细胞增殖、提高血管内皮功能和血流量、抑制机体氧自由基和炎性因子活化、抗氧化应激等多种途径发挥其肾功能保护作用[2]。本研究系统观察了阿托伐他汀对早期DN患者血脂、炎性因子及肾功能的影响，以探讨其对早期DN的防治作用。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择重庆市江津区中心医院2012年12月－2013年7月收治的60例DN患者。纳入标准：（1）糖尿病诊断符合1999年世界卫生组织（WHO）的2型糖尿病的诊断标准；（2）DN诊断按照Mogensen诊断标准确定为早期DN（△期），尿白蛋白排泄率＞20 μg/min，即24 h尿白蛋白定量为30～300 mg；（3）尿常规检测尿蛋白呈阴性；（4）甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）其中至少1项增高；（5）治疗前2周内未使用过阿司匹林、调脂药、维生素、血管紧张素转换酶抑制剂/受体拮抗药、胰岛素、胰岛素增敏药及抗氧化药物等；（6）依从性较好；（7）所有患者在知情同意的情况下参加本研究，并签署了知情同意书。排除标准：（1）急、慢性感染；（2）患有严重的高血压、高脂血症、心力衰竭、甲状腺功能亢进、糖尿病急性并发症、慢性肾功能衰竭等；（3）合并有恶性肿瘤及脑、肝、肺等重要器官疾病；（4）有近期肾毒性药物服用史，短期内尿蛋白明显增加；（5）妊娠期妇女。将所有患者采用抽签法随机均分为观察组和对照组。两组患者性别、年龄、病程等基本资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经重庆市江津区中心医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者基本资料比较（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

表1 两组患者基本资料比较（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

1.2 治疗方法

对照组患者接受DN常规治疗，包括糖尿病饮食、体育锻炼、口服降糖药（不得使用二甲双胍、胰岛素增敏药）、皮下注射胰岛素等，并口服阿司匹林（100 mg，每日1次）和降压药[不得使用肾素-血管紧张素系统（RAS）拮抗药]，空腹血糖（FPG）控制在5.6～7.0 mmol/L，血压控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）左右。观察组患者在对照组治疗的基础上口服阿托伐他汀（北京嘉林药业股份有限公司，规格：20 mg/片），每晚1片。两组患者均治疗12周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

（1）疗效判定标准[2]。完全缓解：症状、体征完全消失，血脂水平、肾功能基本恢复正常，连续3次尿蛋白检查呈阴性；基本缓解：症状、体征基本消失，血肌酐（Scr）降低≥20%，内生肌酐清除率（Ccr）上升≥20%，尿蛋白3次检查减少1～2个“+”号以上，血脂水平、肾功能基本接近正常；有效：症状、体征明显好转，Scr降低≥20%，Ccr上升≥20%，尿蛋白持续减少1个“+”，血脂水平、肾功能好转；无效：症状、体征、相关指标无明显变化或有所加重。总有效率＝（完全缓解例数+基本缓解例数+有效例数）/总例数×100%。（2）观察指标。所有患者空腹采集静脉血10 ml置于乙二胺四乙酸二钾（EDTA-K2）真空采血管内，以10 cm、3 000 r/min离心20 min分离，血清置于－20 △冰箱保存，统一检测。①血脂水平：包括TG、TC、HDL、LDL，在OLYMPUS AU 2700生化分析仪上测定。②炎性因子水平：包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）。TNF-α、IL-6采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定，CRP采用免疫浊度法测定。TNF-α和IL-6试剂盒由北京北方伟业公司提供，CRP试剂盒由武汉博士德生物公司提供。③肾功能：血尿素氮（BUN）采用ELISA法测定，Scr采用碱性苦味酸法测定。试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。以上数据测定结果在2个标准差范围内，严格按照试剂盒操作说明进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0统计软件对所得数据进行分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者中完全缓解5例，基本缓解6例，有效15例，无效4例，总有效率为86.7%；对照组患者中完全缓解2例，基本缓解4例，有效16例，无效8例，总有效率为73.3%；观察组显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗前后血脂水平比较

治疗前，两组患者TG、TC、HDL、LDL水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者TG、TC、LDL水平均较治疗前显著降低，HDL水平较治疗前显著升高，且观察组较对照组改善更显著，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂水平比较（，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid level between 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

表2 两组患者治疗前后血脂水平比较（，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid level between 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较

治疗前，两组患者TNF-α、CRP、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者TNF-α、CRP、IL-6水平均较治疗前显著降低，且观察组较对照组改善更显著，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（）Tab 3 Comparison of inflammatory factor level between 2 groups before and after treatment（）

表3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（）Tab 3 Comparison of inflammatory factor level between 2 groups before and after treatment（）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.4 两组患者治疗前后肾功能比较

治疗前，两组患者BUN、Scr水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者BUN、Scr水平均较治疗前显著降低，且观察组较对照组改善更显著，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 两组患者治疗前后肾功能比较（，mmol/L）Tab 4 Comparison of renal function between 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

表4 两组患者治疗前后肾功能比较（，mmol/L）Tab 4 Comparison of renal function between 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

3 讨论

DN是糖尿病最常见和最严重的慢性微血管并发症之一，是糖尿病患者致死、致残的主要原因。近年来，随着我国糖尿病发病率越来越高，DN的发病率也逐渐升高。目前，DN的发病机制尚未完全阐明，肾内糖代谢紊乱与血流动力学因素共同参与、相互作用被认为是DN的发病机制。但临床与试验研究证明，即使严格控制血糖、应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素△（Ang△）受体拮抗药阻断RAS等治疗仍不能阻止DN的进展。氧化应激、炎症过程、局部细胞因子和生长因子异常表达以及遗传因素等多种因素也与DN的发生和发展有密切的关系[3]。在糖尿病早期，高血糖可导致RAS活动增高、Ang△生成增加，Ang△通过与血管紧张素受体（AT1）结合激活肾小球、肾小管内核因子κB（NF-κB）信号通路，导致肾组织局部单核巨噬细胞浸润，进而分泌大量的炎性因子[4]。因此，设法对抗肾的炎性状态、氧化应激损伤，对于延缓病情过度进展、降低病死率尤其重要。

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，除了调脂作用以外，还能维持内源性抗氧化系统如超氧化物歧化酶（SOD）的活性，抗氧化损伤[5]。宋艳等[6]的研究显示，瑞舒伐他汀在有效降低DN患者血脂水平的同时，可显著降低尿白蛋白排泄率和血清CRP、IL-1、IL-6水平，提示他汀类药物可通过抑制炎症过程来减少DN患者的尿蛋白，保护肾功能。他汀类药物能够通过提高HDL、降低肾小球硬化来保护DN患者的肾功能，同时也能通过降低炎性反应（抑制各种炎症介质的产生、炎症细胞的活化以及各种炎性因子和细胞因子的释放）、抗氧化损伤、改善血管内皮功能等血脂非依赖性的机制保护肾功能。研究表明，阿托伐他汀的调脂及抗炎疗效肯定，可保护血管内皮功能、抑制炎症介质聚集、抗增殖、抗氧化[7]。有研究显示，阿托伐他汀20 mg较辛伐他汀20 mg降低LDL的幅度高出近11.5%，其口服吸收后即有生物活性，不需代谢转化即可产生药理作用，较其他他汀类调脂药物有更明确的抑制动脉粥样硬化进展的作用[8]。宋薇等[9]采用阿托伐他汀与辛伐他汀各治疗DN患者30例，结果发现两种药物都能降低患者的血脂和炎性因子水平、减少尿白蛋白排泄量，但阿托伐他汀的效果比辛伐他汀更显著。廖华伟等[10]通过观察阿托伐他汀对抗DN患者肾氧化损伤的作用，发现治疗后患者的血清SOD活性增高、丙二醛（MDA）含量下降，说明阿托伐他汀除具有降血脂作外，还可改善DN患者的氧化应激状态。姜华等[11]的研究则显示，阿托化他汀可通过抑制TNF-α、细胞间黏附分子1（ICAM-1）的表达，从而减轻内皮细胞损伤。

本研究结果显示，相比对照组（常规治疗）患者，观察组（加用阿托化他汀）患者不仅总有效率较高，TG、TC、LDL水平显著下降，而且TNF-α、CRP、IL-6等炎性因子水平也显著下降，BUN、Scr水平得到了显著改善，差异均有统计学意义。这与以上研究结果基本一致。

综上所述，常规治疗基础上加用阿托伐他汀在有效降低早期DN患者血脂水平的同时，也可显著降低炎性因子水平，改善肾功能。由于本研究纳入观察的样本量不大，所得结论尚待大样本、多中心研究进一步证实。

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