奥氮平片的制备与体外溶出度考察

刘艳红 唐维 刘红华 方智

奥氮平片的制备与体外溶出度考察

刘艳红 唐维 刘红华 方智

研制奥氮平片剂并考察其体外溶出特性。采用粉末直接压片工艺制备片剂, 以溶出度为主要指标, 考察处方工艺因素对片剂性能的影响。

奥氮平片；制备；体外溶出度

奥氮平适用于精神分裂症和其他有严重阳性症状和(或)阴性症状精神病的急性期的维持治疗, 也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状[1]。

由溶解度测定结果可知, 奥氮平在酸性介质中易溶(比如0.1 mol/L盐酸以及pH=4.5缓冲液), 在中性及碱性介质中不溶(比如水以及pH=6.8缓冲液)；药代动力学研究结果表明,奥氮平口服吸收良好, 其血药浓度与剂量成比例的线性上升。根据BCS系统分类判断原则, 奥氮平属于低溶解性、高渗透性的BCSⅡ类化合物。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求, 从而保证该产品有效地发挥其治疗作用, 最终达到与原研制剂相一致的品质, 具有十分重要的意义和价值。

由于奥氮平原料具有引湿性, 易变色问题, 不宜采用湿法制粒工艺进行片剂制备, 而粉末直接压片工艺适用于遇湿、热等不稳定药物的制备。由于奥氮平原料存在多种晶型, 晶型改变会影响制剂的溶出度, 进而影响生物利用度, 制剂处方及工艺的选择以不破坏原料晶型为原则, 与湿法制粒工艺相比, 粉末直接压片工艺降低了转晶的风险。通过处方筛选及工艺优化, 制备了符合要求的奥氮平片, 其溶出度等与进口片剂(再普乐)一致[2,3]。

1 仪器与试药

1.1 仪器 高效液相色谱仪(SPD-20A检测器, SIL-20AC自动进样器, LC-20AT泵, 岛津公司), 溶出试验仪(RCZ-8M型号、RZQ-8D取样收集系统组成), 全自动旋转式压片机(ZPT-15型)。

1.2 试药 奥氮平(自制, 纯度为99.5%), 乳糖(德国美剂乐公司)、微晶纤维素(德国JRS药用辅料公司)、预胶化淀粉(上海卡乐康公司)、交联聚维酮(亚什兰公司)、交联羧甲基纤维素钠(美国FMC公司)、羧甲淀粉钠(台湾永日化学工业股份有限公司)、羟丙基纤维素(日本曹达株式会社)、羧甲基纤维素钠(美国FMC公司)。

2 方法

2.1 含量测定方法 采用高效液相色谱法(HPLC)法, 色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6 mm×150 mm, 5 µm), 流动相：乙腈-缓冲液2(体积比为1：1)(缓冲液1：6.9 g/L磷酸二氢钠, 用磷酸调节pH至2.5；缓冲液2：12 g/L SDS溶解于缓冲液1),流速：1.5 ml/min；检测波长：260 nm；柱温：25℃；进样量：20 µl。

系统适用性溶液：精密称取奥氮平对照品10 mg, 置10 ml量瓶中, 用流动相溶解并定容；精密称取奥氮平有关物质A 10 mg, 置100 ml量瓶中, 用流动相溶解并定容；各取上述溶液1 ml至10 ml容量瓶中, 用流动相稀释至刻度, 作为系统系统适用性溶液。精密量取20 µl注入HPLC, 记录保留时间和分离度。

对照品溶液：精密称取奥氮平对照品10 mg, 置100 ml量瓶中, 用流动相溶解并定容, 作为对照品溶液。

供试品溶液：取本品20片, 精密称定, 称取适量细粉(约相当于奥氮平25 mg), 置25 ml量瓶中, 加流动相适量, 超声15 min, 放冷至室温, 用流动相稀释至刻度, 摇匀, 过滤, 取续滤液稀释至0.1 mg/ml作为供试品溶液。

测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液各20 µl, 分别注入液相色谱仪, 记录色谱图, 按外标法以峰面积计算,即得。

2.2 有关物质测定方法 有关物质测定采用HPLC法, 色谱柱：C8(4.6 mm×25 cm, 5 µm), 流动相A：乙腈：缓冲液2(12：13), 流动相B：乙腈：缓冲液2(7：3)(缓冲液1：3.3 ml/L磷酸溶液, 用50% NaOH溶液调节pH至2.5；缓冲液2：8.7 g/L十二烷基硫酸钠溶解于缓冲液1中；缓冲液3：18.6 mg/L乙二胺四乙酸二钠(EDTA)溶解于缓冲液2中), 流动相采用如下比例梯度洗脱。见表1。

表1 梯度洗脱时间表

溶剂：乙腈∶缓冲液3(2∶3)；流速：1.5 ml/min；检测波长：220 nm；柱温：35℃；进样量：20 µl。

系统适用性溶液：精密称取奥氮平对照品、奥氮平有关物质B和有关物质C置于量瓶中, 用溶剂溶解并稀释制成含对照品20 µg/ml、含有关物质B和C 2 µg/ml的溶液, 作为系统适用性溶液。精密量取20 µl注入高效液相色谱仪, 记录保留时间和分离度。

对照溶液：精密称取奥氮平对照品置于量瓶中, 加溶剂溶解并稀释制成2 µg/ml的溶液, 作为对照溶液。

样品溶液：取一定数量的奥氮平片转移至容量瓶中, 用溶剂溶解并稀释制成含奥氮平375～500 µg/ml的溶液。取部分该溶液离心, 得上清液作为样品溶液。

测定法：精密量取对照溶液和样品溶液20 µl, 分别注入液相色谱仪, 记录色谱图, 按外标法以峰面积计算, 即得。总杂≤1.5%。

2.3 四种溶出介质配制方法

2.3.1 pH=1.2 盐酸/氯化钾溶液 量取盐酸18.0 ml, 加水稀释至1000 ml, 摇匀, 得0.2 mol/L盐酸液。称取0.75 g氯化钾,加入0.2 mol/L盐酸液85.0 ml和适量水溶解后, 再加水稀释至200 ml, 摇匀, 即得。

2.3.2 pH=4.0 盐酸/苯二甲酸氢钾溶液 量取盐酸18.0 ml,加水稀释至1000 ml, 摇匀, 得0.2 mol/L盐酸液。称取2.04 g苯二甲酸氢钾, 加入0.2 mol/L盐酸液0.1 ml和适量水溶解后,再加水稀释至200 ml, 摇匀, 即得。

2.3.3 pH=6.8 氢氧化钠/磷酸二氢钾溶液 取8.0 g氢氧化钠, 加水溶解并稀释至1000 ml, 即得0.2 mol/L氢氧化钠液。称取6.80 g磷酸二氢钾, 加0.2 mol/L氢氧化钠液112.0 ml和适量水溶解后, 再加水稀释至1000 ml, 摇匀, 即得。

2.3.4 水为溶出介质。

2.4 溶出度检测方法 取奥氮平片6片, 照溶出度测定法,以37℃, 900 ml溶出介质, 浆法, 转速50转/min。于5、10、15、30、45 min各取样10 ml过滤(0.45 µm水膜), 精密量取续滤液5.0 ml至试管中, 再加2.0 ml流动相, 作为供试品溶液。

对照品溶液：精密称取奥氮平对照品约10 mg, 置100 ml量瓶中, 加pH=1.0盐酸水溶液溶解并定容, 精密吸取该溶液1.0 ml置10 ml量瓶中, 加溶出介质定容作为对照品溶液。

溶出度测定采用高效液相色谱法, 色谱条件：色谱柱：4.6×150 mm, 5 µm Ultimate XB-CN；流动相：10 g/L醋酸铵的甲醇：水(2：3), 用盐酸调节pH至4.0；流速：1.5 ml/min；检测波长：260 nm；柱温：25℃。

测定法：精密量取上述供试品溶液和对照品溶液50 µl注入液相色谱仪, 按外标法计算奥氮平的溶出度。

2.5 处方及制备工艺 处方：1000片奥氮平片的处方如下：奥氮平10 g, 乳糖Flowlac-100 280.5 g, 微晶纤维素MCC pH102 93.5 g, 干黏合剂HPC-SL 12 g, 硬脂酸镁(1%) 4 g。

制备工艺：按处方量称取奥氮平、MCC pH102置锥形瓶中, 混合5 min, 过20目筛, 回置锥形瓶；加处方量Flowlac-100和HPC-SL, 混合, 过20目筛, 回置锥形瓶；加入处方量硬脂酸镁总混10 min, 过20目筛；半成品检验；压片；包衣；包装；全检；入库。

3 结果

3.1 填充剂用量筛选 本品的填充剂拟选择乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉, 按处方和制备工艺, 对填充剂的用量进行筛选。见表2。

上述试验结果表明, 乳糖和微晶纤维素混合使用且乳糖：微晶纤维素(3：1)时各项指标符合片剂质量标准的基本要求, 作为本品的填充剂较理想, 处方4更优。见表3。

3.2 崩解剂用量筛选 本品的崩解剂拟选用交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或者不加崩解剂, 按照上述奥氮平片的处方4及制备工艺, 以片剂硬度和崩解时间为考察指标, 对不同种类的崩解剂进行考察。见表4。

上述试验结果表明, 添加崩解剂与不添加崩解剂相比,片剂的硬度和崩解时限没有很大的差别, 片剂硬度和崩解时限均可达到要求, 故本品处方中不加崩解剂。

3.3 黏合剂用量筛选 根据本品的制备工艺, 黏合剂拟选择HPC-SL、CMC作为干黏合剂, 按照上述处方9, 重点考察片剂的成型性、硬度和脆碎度。见表5。

由上述试验结果可知, 当选择CMC作为干黏合剂时, 片剂的成型性不如HPC-SL作为干黏合剂时片剂成型效果好。选择处方11的黏合剂种类及用量时, 片剂的成型性、硬度和脆碎度均为最好。因此, 选用HPC-SL作为干黏合剂。

3.4 工艺因素筛选

3.4.1 不同压片压力筛选 按最佳处方11制备样品, 压片时采用不同的压力压片, 使片剂具有不同的硬度, 对不同压力压片制得的片剂进行硬度、脆碎度、崩解时限和溶出度考察。见表6。

由上述试验结果可知, 随着压片压力的增加, 片剂的硬度相应的增加, 崩解时限基本无变化, 脆碎度均在合格范围内, 片剂的溶出度没有较大变化, 均符合标准规定。

3.4.2 包衣增重筛选 对于薄膜包衣片剂, 不同包衣增重可能会影响片剂的外观、崩解时限、含量及溶出度。试验过程中考察了四种包衣增重。见表7。

由上述试验结果可见, 随着包衣增重的增加, 片剂外观更加光滑, 但片剂的崩解时限、含量以及溶出度均没有较大变化, 故包衣增重控制在1%～4%均可。

3.5 处方工艺重现性考察 根据上述处方筛选的结果, 确定奥氮平片最终的处方如下：奥氮平10 g, 乳糖Flowlac-10 280.5 g, 微晶纤维素MCC pH102 93.5 g, HPC-SL 12 g, 硬脂酸镁 4 g, 共制成 1000片。

制备工艺：按处方量称取奥氮平、微晶纤维素MCC pH=102置锥形瓶中, 混合5 min, 过20目筛, 回置锥形瓶；加处方量乳糖Flowlac-100和HPC-SL, 混合, 过20目筛, 回置锥形瓶；加入处方量硬脂酸镁总混10 min, 过20目筛；半成品检验；压片；包衣；包装；全检；入库。

按照上述最终确定的处方和制备工艺制备三批样品(批号：20140607、20140609、20140611), 对三批样品进行全检,主要检测项目的检测结果。见表8。

依照溶出度的测定方法, 在4种不同的溶出介质中分别测定上述3批样品和进口制剂(再普乐)的溶出度, 对比其溶出曲线结果。见表9, 表10, 表11, 表12。

表2 填充剂用量的筛选(g)

表3 填充剂用量筛选结果比较

表4 崩解剂种类的筛选结果比较

表5 黏合剂用量筛选结果比较

表6 不同压片压力筛选结果比较

表7 不同包衣增重的考察结果比较

表8 3批样品检测结果比较(%)

表9 pH=1.2 盐酸/氯化钾溶液中溶出曲线对比

表10 pH=4.0 盐酸/苯二甲酸氢钾溶液中溶出曲线对比

表11 pH=6.8 氢氧化钠/磷酸二氢钾溶液中溶出曲线对比

表12 水中溶出曲线对比

4 小结

通过对原料药特点和拟定剂型的分析, 选择合适的辅料进行处方设计, 通过处方筛选和处方优化确定了本品的处方。对压片压力和包衣增重进行筛选, 确定了本品的制备工艺。根据本研究确定的处方和制备工艺制备3批样品, 对所制得的样品进行全检, 结果符合质量标准规定。3批样品和原研制剂分别在四种溶出介质中进行溶出曲线的对比, 表明所制备的奥氮平片具有较好的体外溶出行为, 因此有望解决其生物利用度低的问题。

[1] 夏学军, 陶忠华.奥氮平片剂的处方研究.中国药学杂志, 2002, 4(37):279-280.

[2] 方文燕. 奥氮平原料药纯化及质量控制研究. 大连理工大学, 2013.

[3] 刘伟忠, 黄伟侨, 王广发, 等. 国产与进口奥氮平片在健康人体的生物等效性. 中国临床药理学杂志, 2006, 22(6):448-451.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.19.213

2015-05-27]

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