银杏达莫对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛血管内皮功能及临床预后的影响

周兆刚 魏贤文

银杏达莫对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛血管内皮功能及临床预后的影响

周兆刚 魏贤文

目的研究银杏达莫对蛛网膜下腔出血(SAH)不同时期血浆降钙素基因相关肽(CGRP)、内皮素-1(ET-1)水平及临床预后, 以探讨银杏达莫对SAH后脑血管痉挛(CVS)的治疗作用。方法192例SAH患者, 随机分为常规治疗组(93例)及银杏达莫组(99例), 同时再选取20例健康体检者为对照组。于1～3 d、4～7 d、14～21 d 3个时段判断SAH合并CVS患者数, 采用放免法测定三组不同时段(1～3 d、4～7 d、14～21 d)血浆CGRP、ET-1水平。治疗结束后, 统计比较两组神经功能缺损评分、有效率及显效率。结果SAH合并CVS患者银杏达莫组为23.2%(23/99), 常规治疗组为36.6%(34/93), 两组比较差异具有统计学意义 (P＜0.05)；与对照组相比, 常规治疗及银杏达莫组1～3 d时段CGRP明显下降, ET-1显著升高,随着治疗时间的延长, CGRP逐渐升高, ET-1逐渐下降, 与对照组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；与常规治疗组比较, 银杏达莫组1～3 d时段差异无统计学意义(P＞0.05), 4～7 d及14～21 d时两组CGRP及ET-1比较差异具有统计学意义 (P＜0.05)。同时治疗结束后, 银杏达莫组神经功能缺损评分显著低于常规治疗组(P＜0.05), 两组治疗的有效率、显效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结论CGRP、ET-1参与了SAH后CVS的病理生理过程, 血管内皮收缩/舒张功能的紊乱与CVS的关系密切, 同时银杏达莫有助于调整SAH后CVS的血管内皮功能, 降低SAH后CVS的发生率, 改善患者的临床预后。

银杏达莫；蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；降钙素基因相关肽；内皮素-1

SAH后CVS临床上较为常见, 是造成SAH患者出现致残及致死的重要原因之一, 国外报道发生率为30%～90%[1]。目前有研究提示血细胞分解产物、炎症刺激等导致血管内皮细胞功能障碍可能是诱发SAH后CVS发生的原因[2]。本文通过研究SAH后CVS内皮功能的变化并观察银杏达莫对CVS的干预作用, 为银杏达莫在临床的应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本科2010年1月～2015年1月收治的自发性或外伤性SAH患者192例, 男113例, 女79例, 年龄23～71岁, 平均年龄54.6岁；动脉瘤破裂出血127例, 外伤性SAH患者65例。所有患者均经头颅CT或腰穿脑脊液检查确诊；并排除恶性肿瘤、严重心肺肾功能障碍者, 同时本研究经医院伦理委员会批准, 实施前签定知情同意书。采用随机数字表法分为银杏达莫组(99例)和常规治疗组(93例)。对照组为同期进行体格检查的健康成年人20例, 其中男11例, 女9例, 年龄23～65岁, 平均年龄52.8岁。三组一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法 银杏达莫组和常规治疗组患者均给予SAH常规治疗和对症、支持治疗, 以及尼莫地平2 mg/h静脉输注, 10 d后逐渐改为60 mg/d口服。对有颅内动脉瘤的患者行动脉瘤夹闭术或血管内填塞术。银杏达莫组在常规治疗组基础上在给予银杏达莫注射液10 ml加入5%葡萄糖250 ml, q.d.,静脉输注, 共21 d。

1.3 观察指标与疗效评定标准 所有SAH患者入院后于1～3 d、4～7 d、14～21 d 3个时段判断SAH合并CVS患者数, SAH合并CVS分别从临床表现、经颅血管多普勒(TCD)及数字减影血管造影(DSA)检查3个方面诊断。临床表现为不能用其他原因解释的新发局灶性神经功能缺损症状及意识状态变化；TCD平均血流速度＞120 cm/s及Lindegaard率＞3；DSA显示血管管腔狭窄率＞10%。所有患者在清晨分别取血4 ml, 注入含7.5%EDTA-二钠30 μl和抑肽酶40 μl的试管中混匀, 4℃ 3500 rpm离心15 min, 分离血浆-80℃保存备检。采用放免法测定CGRP、ET-1的含量, 试剂盒由北京解放军总医院科技开发中心放免所提供, 严格按产品说明书进行操作。同时根据神经功能缺损评分(NIHSS评分)的减少、日常生活能力(ADL)、用药前及用药后第21天TCD检测血流速度来评定显效、有效、无效。显效：治疗后临床症状体征消失, 生活完全自理, TCD血流速度降低＞20%；有效：临床症状体征缓解, 仍有轻度锥体系损害体征, 生活可自理, TCD血流速度降低＞10%；无效：临床症状体征无改善或加重, TCD血流速度降低＜10%或不降。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血管内皮功能变化 与对照组相比, 常规治疗组及银杏达莫组1～3 d时段CGRP明显下降, ET-1显著升高,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；随着治疗时间的延长, CGRP逐渐升高, ET-1逐渐下降, 与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)；与常规治疗组比较, 银杏达莫组1～3 d时段差异无统计学意义(P＞0.05), 可能与药物作用较缓慢有一定关系；4～7 d及14～21 d时间段, 两组CGRP及ET-1比较,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。发现随着银杏达莫使用时间的延长, CGRP逐渐升高, ET-1逐渐降低, 提示血管内皮功能逐渐向正常恢复。见表1。

表1 三组不同时段血浆CGRP、ET-1含量的比较(±s, pg/ml)

表1 三组不同时段血浆CGRP、ET-1含量的比较(±s, pg/ml)

注：与对照组比较,aP＜0.05,bP＜0.01；与常规治疗组相比,cP＜0.05,dP＜0.01

组别 例数 项目 1～3 d 4～7 d 14～21 d对照组 20 CGRP 62.14±15.72 61.33±11.54 62.33±13.19 ET-1 51.83±6.44 50.46±3.72 51.47±4.92常规治疗组 93 CGRP 35.47±8.42a 22.97±5.67b 49.98±6.62aET-1 135.28±11.81b 82.54±12.62a 72.34±10.59a银杏达莫组 99 CGRP 35.52±10.94a 34.57±3.85bc 58.68±7.65acET-1 134.62±8.81a 70.64±7.41bd 52.48±5.96ac

2.2 两组治疗效果统计 银杏达莫组SAH合并CVS患者为23.2%(23/99), 常规治疗组为36.6%(34/93), 两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗前, 银杏达莫组神经功能缺损评分为(24.7±10.5)分, 常规治疗组为(25.4±9.3)分, 两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗21 d后, 银杏达莫组与常规治疗组NIHSS评分均有所下降, 两组比较[(11.3±6.8)分VS(17.2±9.7)分]差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗21 d后银杏达莫组有效率为87.3%、显效率为43.5%, 明显高于常规治疗组的65.2%、33.8%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血最常见的并发症, 也是患者致死致残的主要原因。导致脑血管痉挛的机制可能包括脑脊液中多种血管活性物质引起血管收缩舒张功能障碍、免疫和炎症反应、机械性因素和血管内皮受损等[3]。血管不仅是血液循环的通道, 而且还是重要的内分泌器官, 它可以分泌多种血管舒张、收缩因子而调节血管平滑肌细胞的舒张或收缩。其中降钙素基因相关肽(CGRP)是重要的舒张因子, CGRP是目前已知最强的舒血管物质, 对各系统特别是心血管系统有着重要的调节作用。血管内皮细胞分泌的内皮素(ET)是重要的血管收缩因子。人的ET有ET-1, ET-2, ET-3三种基因表达, 其中以ET-1活性最强。ET-1具有强烈的收缩冠状动脉, 肾小动脉, 刺激心钠素(ANP)的释放, 提高全身血压, 抑制肾素释放等作用。在正常生理状态下, 血浆或组织中CGRP和ET相互作用, 保持平衡, 维持着血管张力的稳定[4]。银杏达莫注射液是国产第四代银杏叶提取物复合制剂,其主要成分为银杏总黄酮及双嘧达莫。研究发现[5], 银杏达莫具有调节血流动力学, 扩张动脉血管, 降低血管壁通透性,改善水肿的功能；同时其可降低缺血黏度、抑制血小板和红细胞的高聚集性、稳定细胞膜、维持正常的细胞结构和功能等功能。动物实验表明[6], 其对蛛网膜下腔出血合并脑血管痉挛的治疗具有良好效果, 但是作用机制不详。

本研究结果显示, 银杏达莫组SAH合并CVS患者数为23.2%, 明显低于常规治疗组的36.6%(P＜0.05)。与对照组比较,两组患者血浆血管舒张因子CGRP含量显著下降, 血管收缩因子ET-1含量明显升高, 4～7 d达高峰, 14～21 d时分别有所升高或下降。提示蛛网膜下腔出血时, 存在血管内皮收缩/舒张功能的紊乱, 导致迟发性血管痉挛血管收缩、管腔变窄,导致血管切应力的增加, 妨碍血管舒张, 进一步加重了脑血管的痉挛。与常规治疗组比较, 银杏达莫组4～7 d及14～21 d时CGRP及ET-1差异有统计学意义(P＜0.05), 发现随着银杏达莫使用时间的延长, CGRP逐渐升高, ET-1逐渐降低, 说明银杏达莫有助于调整血管收缩/舒张功能, 有稳定血管内皮功能的作用, 降低蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生率；同时治疗21 d结束后, 银杏达莫组神经功能缺损评分显著低于常规治疗组, 且银杏达莫组有效率为87.3%、显效率43.5%。这些均提示银杏达莫有助于通过稳定血管内皮功能而调节血管收缩/舒张功能, 改善蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者的临床预后。

综上所述, 蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生、发展机制复杂, 具体的病理生理过程还未完全阐明。本研究结果显示, 内皮收缩/舒张功能的紊乱与脑血管痉挛的发生密切相关, 同时银杏达莫有助于调节血管内皮收缩/舒张功能,稳定血管内皮细胞功能, 降低蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生率, 改善患者的临床预后, 值得临床推广应用。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.19.109

2015-05-14]

665000 云南省普洱市人民医院神经内科

周兆刚