Orexin-A对癫痫患者认知功能的影响

杨位霞　吴卫文　肖祥之　阚琳　赵君　杨位芳,2

(1.复旦大学附属中山医院青浦分院神经内科，上海　201700；2.山东济宁众和医院，山东济宁　272000)



·论著·

Orexin-A对癫痫患者认知功能的影响

杨位霞1吴卫文1肖祥之1阚琳1赵君1杨位芳1,2

(1.复旦大学附属中山医院青浦分院神经内科，上海201700；2.山东济宁众和医院，山东济宁272000)

摘要目的：探讨血清orexin-A在癫痫所致认知功能障碍中的作用。方法： 选择80例癫痫患者(癫痫组)和40名健康志愿者(对照组)，采用简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)量表评价认知功能，采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测空腹静脉血中的orexin-A水平。结果：癫痫组认知障碍的发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。癫痫伴认知障碍组的orexin-A水平低于癫痫不伴认知障碍组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。癫痫伴重度认知障碍组orexin-A水平低于癫痫伴中度认知障碍组和癫痫伴轻度认知障碍组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：orexin-A水平降低可能与癫痫患者认知功能的减退有关。

关键词癫痫；Orexin-A；认知功能

癫痫患者常伴有不同程度的认知功能障碍，尤其是学习记忆能力的下降，直接影响患者的社会活动[1]。癫痫发作引起认知功能障碍可能与海马神经环路的变化、突触的可塑性、γ-GABA的丢失、兴奋性氨基酸的大量释放以及Ca2+通道调节失衡等有关，但具体机制尚不清楚[2-3]。Orexin-A是由下丘脑外侧区分泌的一种神经肽，广泛分布于海马、丘脑、下丘脑、脑干网状结构、边缘系统和大脑皮层。Orexin-A不仅参与睡眠-觉醒周期、食物摄取及能量代谢的调节，而且通过与海马神经元的广泛联系而影响学习记忆功能[4]。癫痫患者的学习记忆能力下降与癫痫发作后的血清orexin-A浓度有关。本研究采用简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)量表评估癫痫患者的认知功能，探讨癫痫患者认知功能障碍与血清orexin-A水平的关系，以期为防治癫痫相关认知障碍提供理论依据。

1资料和方法

1.1一般资料选择2013年1月—2014年12月于复旦大学附属中山医院青浦分院神经内科就诊的癫痫患者80例，诊断均符合国际抗癫痫联盟分类及命名委员会修改方案中的诊断标准，并有脑电图监测结果。排除标准：(1)脑梗死、颅内占位、颅内感染、脑外伤等引起的继发性癫痫病史；(2)有长期酗酒史及药物滥用史；(3)长期服用除抗癫痫药之外的药物。另外选取性别、年龄及受教育程度相匹配的健康志愿者40例(对照组)。将80例癫痫患者(癫痫组)分为癫痫伴认知障碍组(n=42)和癫痫不伴认知障碍组(n=38)；将癫痫伴认知障碍者分为癫痫伴轻度认知障碍组(n=21)、癫痫伴中度认知障碍组(n=16)和癫痫伴重度认知障碍组(n=5)。本研究经复旦大学附属中山医院青浦分院伦理委员会同意，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1MMSE量表评测采用MMSE量表评定患者的认知功能，先由1名有经验的神经内科医师评定，再由1名副主任医师以上职称的神经内科医师复核。MMSE量表评分以20~27为轻度认知障碍，10~19为中度认知障碍，0~9为重度认知障碍。

1.2.2血清orexin-A水平的测定癫痫组与对照组均于入组后次日8时空腹抽取静脉血约2 mL，离心提取血清，置于-20℃的冰箱中保存备用。采用酶联免疫吸附法(试剂盒由上海博湖生物科技有限公司提供)检测血清orexin-A浓度。

2结果

2.1癫痫组与对照组认知障碍发生率的比较癫痫组认知障碍发生率为52.50%，对照组认知障碍发生率为2.50%，差异有统计学意义(χ2=33.23，P<0.05)，见表1。

表1　癫痫组和对照组认知障碍发生率的比较(n)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2癫痫组与对照组血清orexin-A浓度的比较癫痫伴认知障碍组、癫痫不伴认知障碍组和对照组血清orexin-A浓度分别为(41.8±17.6)pg/mL、(60.2±9.1)pg/mL、(72.3±6.5)pg/mL。与癫痫不伴认知障碍组和对照组比较，癫痫伴认知障碍组血清orexin-A浓度明显偏低(P<0.05)。

2.3癫痫伴不同程度认知障碍者血清orexin-A浓度的比较癫痫伴轻度认知障碍组、癫痫伴中度认知障碍组和癫痫伴重度认知障碍组患者血清orexin-A浓度分别为(50.0±14.7)pg/mL、(28.6±9.8)pg/mL、(13.6±9.3)pg/mL。与癫痫伴轻度认知障碍组比较，癫痫伴中度认知障碍组和癫痫伴重度认知障碍组血清orexin-A浓度明显偏低，差异有统计学意义(P<0.05)；与癫痫伴中度认知障碍组比较，癫痫伴重度认知障碍组血清orexin-A浓度明显偏低，差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

癫痫是一种常见的神经系统疾病，反复发作可导致认知功能障碍，使患者社会功能受损，严重影响患者的生活质量。因此，探讨癫痫相关认知功能障碍的发生机制已成为当今研究的热点[5]。本研究以MMSE量表评价癫痫患者的认知障碍程度，并采用酶联免疫法测定癫痫患者血清orexin-A的浓度，探讨癫痫认知障碍与血清orexin-A浓度的相关性，以期对癫痫认知障碍的治疗提供新的靶点和理论依据。

认知功能是指人们熟练运用知识的能力，包括注意力、记忆力、空间思维能力及执行能力、计算能力、抽象概括能力和分析综合能力等。认知障碍可包括上述一项或多项。近年来，越来越多的研究表明，癫痫患者常伴认知功能障碍。Vlooswijk等[6]在对41例隐源性癫痫患者和23名健康人的对照研究中发现，癫痫长期发作可导致认知障碍，本研究结果与之一致。不同之处在于，本研究采用MMSE量表评价认知障碍，而Vlooswijk等[6]研究是通过智力测验和功能磁共振评价认知障碍。Vlooswijk等[6]研究还指出，癫痫不仅破坏了局部脑组织，还广泛损伤了神经网络，这或许是其引起认知障碍的原因之一。全世界目前约有5000万癫痫患者，认知功能障碍发生率为30%~40%[7]。癫痫引起认知障碍的机制复杂，Ahmad等[8]用大鼠制作癫痫模型，发现癫痫导致认知障碍可能与癫痫引发大脑神经元的氧化应激有关。Wang 等[9]的研究发现，异硫氰酸盐可通过激活Nrf2-ARE信号通路抑制氧化应激，进而保护认知功能。

orexin又称hypocretin，1998年被发现于下丘脑。orexin包括orexin-A 和orexin-B，广泛分布于整个中枢神经系统。orexin-A是具有33个氨基酸的多肽，N端是焦谷氨酰残基，C端发生酰胺化，由4个半胱氨酸残基形成两套双硫键。orexin-A与食欲、交感神经活动、睡眠与觉醒周期调控及癫痫有关。研究[10-11]表明，海马CA1和CA3区存在orexin-A的受体，因此，orexin-A广泛参与海马神经元的学习记忆过程，进而影响认知功能。此外，orexin还与癫痫的发生密切相关。有研究[12-13]表明，高水平的orexin可引发癫痫，同时能增强青霉素对癫痫的诱发，进而加重脑损伤。Zhao 等[14]的研究表明，orexin-A可通过激活ERK1/2信号通路改善戊四氮点燃癫痫大鼠的空间学习记忆能力，提示orexin-A与癫痫相关认知障碍的发病相关。本研究证实了orexin-A在癫痫患者认知障碍中的作用。

综上所述，癫痫患者常伴有不同程度的认知障碍，这可能与癫痫发作引起的血清orexin-A 浓度的降低有关。然而，癫痫引起认知障碍的机制复杂，orexin-A如何引起认知障碍及其他机制仍待进一步的研究。

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Effect of Orexin-A on Cognitive Function of Patients with Epilepsy

YANGWeixia1WUWeiwen1XIAOXiangzhi1KANLin1ZHAOJun1YANGWeifang1,2

1.DepartmentofNeurology,QingpuBranchofZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201700,China; 2.ZhongheHospitalofJiningCityinShandongProvince,Jining272000,China

AbstractObjective：To explore the effect of serum orexin-A on cognitive impairment caused by epilepsy. Methods:The cognitive function of 80 epileptic patients and 40 healthy controls was evaluated by mini-mental state examination (MMSE),while the level of orexin-A in fasting venous blood sample was detected by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Results: The incidence rate of cognitive impairment in epileptic group was higher than that in control group, and there was a significant difference (P<0.05).The level of orexin-A in epileptic patients with cognitive impairment was lower than that in epileptic patients without cognitive impairment and healthy controls, and there was a significant difference (P<0.05). The level of orexin-A in epileptic patients with severe cognitive impairment was lower than that in epileptic patients with mild or moderate cognitive impairment, and there were significant differences (P<0.05). Conclusions: The decreasing level of Orexin-A may be related to cognitive impairment of epileptic patients.

Key WordsEpilepsy;Orexin-A;Cognitive function

通讯作者吴卫文，E-mail：weiwenwu0609@hotmail.com

基金项目：上海市卫生和计划生育委员会基金(编号：20124258)；山东省自然科学基金资助项目(编号：Y2008C1610)

中图分类号R 742.1

文献标识码A