脑梗死急性期低分子肝素和阿司匹林对预防深静脉血栓及病情恶化的比较

刘盈盈，易兴阳，王 淳，林 静

卒中是死亡和致残的主要原因，在急性缺血性卒中的治疗中，阿司匹林［1，2］和组织纤溶酶原激活物［3］被证明有效的。但由于阿司匹林的治疗有效阈值小，阿司匹林抵抗［4］，组织纤溶酶原激活物狭窄有限的治疗窗［5］等原因，临床上需要研究更有效的干预措施［6］。

在卒中患者中使用肝素抗凝或低分子肝素抗凝是减少深静脉血栓形成风险的常见方法，但抗凝治疗在急性卒中的治疗选择中是有争议的，临床试验结果也是不确定的。因此，需要更多的临床研究分析低分子肝素在急性缺血性卒中患者的疗效。在此研究中，我们使用随机研究的方法验证预防早期神经功能恶化结果，低分子量肝素比阿司匹林更有效。

1 材料和方法

1.1 研究人群

我们从德阳市人民医院和温州医学院第三附属医院选择了2009 年8 月～2012 年12 月期间1368例首次发生卒中，时间未超过48 h 的患者。纳入标准如下:年龄18～85 岁;头部CT 和MRI 扫描确诊;在开始首次药物治疗时距离发病时间少于48 h;运动缺失症状确诊脑卒中;脑CT 扫描排除脑出血;常规心电图(ECG)、24 h 动态心电和超声心动图进行排除心源性卒中。根据TOAST 分型卒中病因是由于大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型［7］。在随机分组前和发病10 d 所有患者均进行颅脑CT 平扫。根据之前所描述的标准通过血管成像双扫描或磁共振血管造影对颈内动脉、椎基底动脉、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉中中度或更大程度的狭窄进行区分［8，9］。血管评估在随机分组后3 d 内完成。在发病10～14 d 进行双下肢血管彩超检查明确是否存在无症状的深静脉血栓形成(DVT)。排除标准如下:美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分大于15 分;既往脑出血病史;已知的低分子肝素或阿司匹林使用禁忌;患者对抗凝治疗卒中的发病;患者在此次卒中前已进行抗凝治疗;随机分组前持续的高血压(血压:200/110 mmHg);并存的系统性疾病，如晚期肿瘤、肾功能衰竭、肝硬化、严重痴呆或精神病、脑肿瘤、，心房颤动、慢性风湿性心脏病或金属心脏瓣膜;血小板减少症(已知血小板＜100 ×109/L);或参与另一个临床试验。所有入组患者被随机分配接受一组每日两次进行皮下注射低分子肝素4000 抗因Xa IU/0.4 ml，另一组口服阿司匹林每日200 mg，共治疗10 d，然后两组都接受每日1 次的100 mg 阿司匹林治疗，为期6 m。

1.2 实验步骤

收集基线数据包括人口、病史、mRS 和NIHSS评分。主要终点是入组后10 d 内出现早期神经功能恶化、早期复发、静脉血栓栓塞、心肌梗死。早期神经功能恶化是指从入院后2 d～10 d NIHSS 量表增加≥4 分，但不包括出血性转换或另一支血管新发梗死［10］。早期复发是指通过临床和影像学表现确诊的在另一个独立的血管突然发生或缺失症状持续＞24 h 的缺血性卒中诊断［10］。静脉血栓栓塞包括有症状或无症状的深静脉血栓形成、有症状或致命的肺栓塞［11］。在发病1 d～10 d 之间出血性事件发生的标准定义如下:有症状和无症状的脑梗死出血性转换;与此次梗死无关的有症状和无症状脑内出血;颅外的出血(如:消化道出血、血肿、血尿);不明原因死亡。严重出血被定义为任何症状性颅内出血或出血需要输血。

1.3 统计分析

使用SPSS 16.0 软件进行统计分析。分类变量使用率和百分比，组间患者使用卡方检验;若期望频率很小则进行精确检验。连续变量使用和t 检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

该研究纳入的1368 例急性缺血性卒中患者中，999 例通过血管成像确诊为大动脉粥样硬化型卒中，369 例被确诊为小动脉型卒中。所有患者被随机分配到低分子肝素组或阿司匹林组。两组患者的基线特征相同(见表1)。

表1 比较低分子肝素组及阿司匹林组之间人口统计学数据和基线特征

1368 例患者中7.89%(108/1368)出现早期神经功能恶化。在低分子肝素组及阿司匹林组之间早期神经恶化出现频率(绝对风险降低7.87%)具有统计学意义。低分子肝素组［27/683(3.95%)］优于阿司匹林组［81/685(11.82%)］。1368 例患者中2.85% (39/1368)出现深静脉血栓，0.15% (2/1368)出现肺栓塞。在形成深静脉血栓患者中48.7%(19/39)没有临床症状。在首次卒中后10 d内降低深静脉血栓发生率比较中，低分子肝素组［10/683 (1.46%)］优于阿司匹林组［29/685(4.23%)］(见表2)。

表2 发病10 d 低分子肝素组和阿司匹林组之间结果比较

在低分子肝素组和阿司匹林组两组中，首次卒中后10 d 内患者出现早期神经恶化、深静脉血栓形成、出血转化或脑出血与6 m 后残疾风险显著相关(见表3)。

3 讨论

几个非随机化回顾研究表明，对颅内动脉粥样硬化型患者抗凝治疗可能比抗血小板治疗更有效［12］。急性缺血性卒中患者发生早期神经功能恶化风险相当高。在这项研究中，观察到发生早期神经功能恶化发病率为7.89%。我们还发现在卒中治疗10 d 内低分子肝素优于阿司匹林，但卒中复发无显著差异。这一发现符合亚洲人群的另一个研究［13］。在TAIST 研究中，在10 d 结束早期神经功能恶化发病率有相似发病率，但是低分子肝素和阿司匹林治疗无区别［14］。在TOAST 研究中，在1 w结束早期神经功能恶化发病率为10%，低分子肝素组和安慰剂组治疗无区别［15，16］。然而，这些研究在终末没有根据大动脉粥样硬化型、小动脉型、心源性栓塞型进行亚组分析，这可能是造成不同结果的原因之一。在亚洲人群颅内段常见大动脉粥样硬化［17］，大动脉粥样硬化型卒中的高发率也可能是造成差异的原因。

表3 早期神经功能恶化及深静脉血栓形成亚组

对急性缺血性卒中患者症状加重及死亡的常见及重要原因是深静脉血栓栓塞。如果没有进行预防，深静脉血栓形成率从20%到75%不等［18］。在这项研究中，深静脉血栓形成的发病率为2.85%(39/1368)，肺栓塞发病率为0.15%(2/1368)。深静脉血栓形成患者中48.7%(19/39)没有临床症状。因此，血管彩超检查对可能有助于无症状的深静脉血栓形成的早期诊断和治疗以及降低后续肺栓塞发生率［11］。同时发现在第1 个10 d 低分子肝素治疗可降低深静脉血栓形成，这和以前的相关研究是相符的［19］。

在缺血性脑卒中患者中早期神经功能恶化是普遍存在的，且可能造成不良预后［20］。Tei 等人表明早期神经功能恶化是判断预后的独立因素［21］。在发病第1 个10 d 内出现早期神经功能恶化可能被视为不良预后的一个指标。因此，低分子肝素治疗可能更有效地减少早神经恶化。

关于安全指标中脑梗死出血性转化、脑内出血和颅外的出比较，两组之间没有明显差异。此外均没有严重的出血性事件发生。因此，低分子肝素和阿司匹林对比治疗表明，低分子量可以安全地用于急性缺血性卒中。

［1］Chen ZM.CAST:randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20000 patients with acute ischaemic stroke［J］.Lancet North Am Ed，1997，349:1641-1649.

［2］WONG KSL.The International Stroke Trial (IST):a randomised trial of aspirin，subcutaneous heparin，both，or neither among 19，435 patients with acute ischaemic stroke［J］.Lancet North Am Ed，1997，349:1569-1581.

［3］Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS Ⅱ)［J］.Lancet North Am Ed，1998，352:1 -245-1251.

［4］Yi X，Zhou Q，Lin J，et al.Aspirin resistance in Chinese stroke patients increased the rate of recurrent stroke and other vascular events［J］.Int J Stroke，2013，8(7):535 -539.

［5］Zivin JA.Thrombolytic stroke therapy Past，present，and future［J］.Neurology，1999，53:14.

［6］Sacco RL，Diener HC，Yusuf S，et al.Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke［J］.N Engl J Med，2008，359:1238-1251.

［7］Han SW，Kim SH，Lee JY，et al.A new subtype classification of is-chemic stroke based on treatment and etiologic mechanism［J］.Eur Neurol，2006，57:96-102.

［8］Wong K，Lam WW，Liang E，et al.Variability of magnetic resonance angiography and computed tomography angiography in grading middle cerebral artery stenosis［J］.Stroke，1996，27:1084-1087.

［9］Wong KS，Li H，Chan YL，et al.Use of transcranial Doppler ultrasound to predict outcome in patients with intracranial large-artery occlusive disease［J］.Stroke，2000，31:2641-2647.

［10］Weimar C，Mieck T，Buchthal J，et al.Neurologic worsening during the acute phase of ischemic stroke［J］.Arch Neurol，2005，62:393.

［11］Yi X，Lin J，Han Z，et al.The incidence of venous thromboembolism following stroke and its risk factors in eastern China［J］.J Thromb Thrombolysis，2012，34:269-275.

［12］Thijs VN，Albers GW.Symptomatic intracranial atherosclerosis Outcome of patients who fail antithrombotic therapy［J］.Neurology，2000，55:490-498.

［13］Wang QS，Chen C，Chen XY，et al.Low-Molecular-Weight Heparin Versus Aspirin for Acute Ischemic Stroke With Large Artery Occlusive Disease Subgroup Analyses From the Fraxiparin in Stroke Study for the Treatment of Ischemic Stroke (FISS-tris)Study［J］.Stroke，2012，43:346-349.

［14］Bath PM，Lindenstrom E，Boysen G，et al.Tinzaparin in acute ischaemic stroke (TAIST):a randomised aspirin-controlled trial［J］.Lancet North Am Ed，2001，358:702-710.

［15］The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST)Investigators.Low molecular weight heparinoid，ORG 10172 (danaparoid)，and outcome after acute ischemic stroke:a randomized controlled trial［J］.JAMA，1998，279(16):1265-1272.［16］Adams HP Jr，Bendixen BH，Leira E，et al.Antithrombotic treatment of ischemic stroke among patients with occlusion or severe stenosis of the internal carotid artery:A report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST)［J］.Neurology，1999，53(1):122-125.

［17］Sacco RL，Kargman DE，Gu Q，et al.Race-ethnicity and determinants of intracranial atherosclerotic cerebral infarction.The Northern Manhattan Stroke Study［J］.Stroke，1995，26:14-20.

［18］Kelly J，Rudd A，Lewis R，et al.Venous thromboembolism after acute stroke［J］.Stroke，2001，32:262-267.

［19］Sherman DG，Albers GW，Bladin C，et al.The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischaemic stroke (PREVAIL Study):an open-label randomised comparison［J］.Lancet North Am Ed，2007，369:1347-1355.

［20］Alawneh JA，Moustafa RR，Baron JC.Hemodynamic factors and perfusion abnormalities in early neurological deterioration［J］.Stroke，2009，40:443-450.

［21］Tei H，Uchiyama S，Usui T，et al.Diffusion-weighted ASPECTS as an independent marker for predicting functional outcome［J］.J Neurol，2011，258:559-565.