临床药学：聚焦个体化用药

周国华（南京军区南京总医院药理科，江苏 南京 210002）



临床药学：聚焦个体化用药

周国华
（南京军区南京总医院药理科，江苏 南京 210002）

1　个体化用药研究的背景

通常个体化用药被描述成“在最适的时间、对最适的患者、给予最适的药物和最适的剂量”，其更广泛的定义是指，在整个治疗期间根据患者的需求、喜好和特点进行量体裁衣式地治疗，包括疾病的预防、诊断、治疗及预后。个体化用药的具体名称有“精准医疗”、“分层医疗”、“靶向医疗”、“药物基因组学”、“定制医疗”和“遗传药理学”等。药物过量造成的不良反应及用量不足造成的疗效欠佳，最终都导致治疗失败。据世界卫生组织调查统计，全球死亡患者中，约1/3属于不合理用药所致。在英国，住院患者的药物不良反应发生率为6.7%，其中4.7%为因药物不良反应住院，2.1%为在住院过程中产生不良反应，其总体死亡率为0.32%。最近，一位瑞典学者的研究表明，在瑞典，药物不良反应占患者死亡原因第7位。因此，推行个体化用药刻不容缓。

临床用药中存在两个基本问题：①为什么不同的患者服用同样的药物，会有不同的血药浓度？②同样的血药浓度，为什么不同的患者会产生不同的药物效应？实现个体化用药，通常可采用两种模式：一是治疗药物监测（TDM）模式，即在服药后，测定患者体内的血药浓度，即时调整给药剂量。但TDM是在服药以后展开，患者已经有了药物暴露。二是基因导向的个体化用药模式，即在服药前，检测患者的遗传学差异，预测个体间药物代谢、药物效应和不良反应的差异，据此选择用药及剂量。1999年4月19日，美国 “依据个体基因型确定药物类别和药物剂量”的报道，标志性地向世界宣布了基因导向性个体化用药新时代的到来。不过，通常该用药模式是指通过测定个体间的遗传多态性来预测用药剂量，而为了实现精准给药，如今该模式已经拓展到另外两个领域：基于病理组织突变基因类型选择靶向药物和基于病原微生物耐药基因选择药物。

2　个体化用药研究的热点与难点

个体化用药研究的热点体现在：①如何基于患者的基因组学信息筛选个体化给药相关标志物？很多市售药物在研发时未考虑个体间的遗传差异，所以在说明书中仅仅是说明了不良反应的比例，要实现这些老药的个体化使用，必须进行针对人种差异的临床系统研究。将来在新药研发时就应充分考虑患者基因多态性差异对药物代谢和效应的影响，并将其写入药品说明书中，这要有大量的临床数据作支撑。2005 年3月，美国FDA颁布了面向药企的《药物基因组学资料呈递指南》，目前我国新药申报还未见有相应的指南。②如何及时发现靶向药物在特定患者个体中产生耐药？目前虽然发展了系列靶向药物，但耐药仍然是癌症病人的最主要死因，也是临床治疗极为关注的问题。③如何将药物基因组学信息与其他组学信息相结合，从而实现精准给药？在个体化给药中，仅凭药物基因组学信息，其预测能力还十分有限，随着其他组学的发展，整合患者蛋白质组学、代谢组学、转录组学等信息来表征个体差异，是一个值得探讨的研究方向。

[专家介绍]周国华 :研究员，南京大学医学院教授，南京大学附属金陵医院（南京总医院）药理科主任，南京大学生命分析化学国家重点实验室教授，博士生导师，兼任中国药科大学、南京医科大学教授。1998年6月在清华大学获博士学位。1999年5月以高级访问研究员身份，在日本先后留学5年。

研究方向为药物基因组学、单细胞分析、个体化给药等。目前担任江苏省药学会药物基因组专业委员会主任委员、全军药物分析与药物代谢专业委员会主任委员、江苏省细胞与发育生物学会副理事长、江苏省医学会临床药学专业委员会和江苏省临床药理专业委员会副主任委员等学术职务。

共发表SCI期刊论文70余篇。获教育部科技进步一等奖1项、其他省部级二等奖成果4项、美国发明专利3项、中国发明专利16项、国家新药证书4项。共承担国家、军队和其他省部级科研课题20余项，其中国家重大基础研究973课题1项（子课题组长）、国家科技重大专项3项（2项为课题首席负责人）、国家自然科学基金课题5项。为江苏省青年科技奖获得者、江苏省有突出贡献中青年专家、江苏省医学重点人才、江苏省 “科教兴卫”工程领军人才。

针对以上热点问题，为实现精准的个体化给药，需要解决以下难点：①准确预测治疗指数窄、起效慢的药物剂量；②将遗传、环境、临床等因素有效整合，进行个体化给药剂量预测；③无创、灵敏、低成本的个体化用药相关标志物检测技术的开发与应用。

3　个体化用药研究的新技术

随着多学科知识的融汇，各种新兴技术的出现正推动着个体化用药的发展。其中代表性的关键技术包括：①3D细胞培养技术和类器官构建技术，这些技术可为药物疗效预测以及不良反应的监测提供更为精准的评价模型，在新药研发的初始阶段及临床药物治疗中均可发挥重要作用；②高通量测序技术，这是真正将人类基因组计划的成果转化为临床医学的利器，该项技术使得医生可快速了解个体、病理组织及特定细胞中的全基因组信息，从“遗传信息的源头”去解释每一个个体之间、疾病组织之间、细胞之间的差异；③各种组学技术，如代谢组学、转录组学、蛋白质组学及宏基因组学等，是后基因组时代的重要研究成果，它们从不同侧面揭示了遗传与环境等多因素对个体的影响，是个体化差异表型的具体体现；④“液体活检”技术，该技术的诞生为临床精准给药提供了一个重要工具，它可实时动态监测治疗药物的疗效，相比于传统单一时间点的检测，对药物疗效及疾病预后的评价更为精准，同时也能够更加及时发现个体对药物的耐药。

4　未来个体化用药研究的方向与重点

①靶向药物的研发。通过对个体差异的研究，寻找针对性的新型药物重要靶点，设计开发对应的靶向药物，将是未来个体化用药的重要研究方向之一，以克唑替尼为代表的药物研发过程已经充分证实了这一领域的研究成果将大大加速新药开发的进程。②药物耐药机制的研究。此研究可帮助我们更为深入地了解药物耐药性发生的机制，解释个体差异对药物耐药的影响，有助于我们延缓药物耐药的出现，制定克服耐药性的方法，延长药物的治疗作用。③联合用药方法的研究。针对肿瘤的发病机制，目前已经开发出系列药物，包括各种靶向药物。研究表明，根据疾病发生和发展的机制、进程，联合应用多种药物，可以延长患者的生存期，提高疗效，有望达到事半功倍的效果。④多种个体化用药相关标志物的系统研究。随着大数据时代的到来，应整合患者的生理和病理信息、遗传信息、环境信息、生活习惯信息等，采用生物信息学的方法对不同患者的个体差异进行全面描述，建立患者临床数据库，并且形成反馈机制，全面指导个体化用药。

5　本期相关文章点评

5.1重点内容

《药物基因组学在新药临床试验及个体化用药中的应用》一文，以氯吡格雷、曲格列酮、克唑替尼、阿巴卡韦等药物为例，介绍了药物基因组学信息在指导新药临床开发不同阶段（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期临床试验）中所起的作用，说明患者个体间基因序列的差异（基因标志物），可以显著影响药物的体内处置过程和不良反应，及早发现可能存在的基因标志物，有助于缩短药物研发周期，降低药物开发风险。此外，该文又以华法林、伊马替尼、吉非替尼等药物为例，阐述了如何通过测定药物代谢酶、转运体、受体基因多态性以及病理组织中与靶向药物相关的基因突变类型来制定个体化给药方案。文章重点阐述了药物基因组学在提高药物疗效、缩短疗程、减少药物不良反应中所起的作用，强调了靶向药物使用前进行病理组织基因分型检测的必要性。

《ABCB1、CES1和CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究进展》一文，介绍了氯吡格雷体内吸收及代谢机制，并综述了ABCB1、CES1和CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抵抗的影响。氯吡格雷是目前世界范围内使用最广泛的血小板受体抑制剂。然而，氯吡格雷的抗血小板效应存在明显的个体间差异。文章通过综述与氯吡格雷体内过程相关酶的基因多态性及其与药效的相关性，从一个侧面阐明了基因导向个体化给药的重要性。

《泊沙康唑药动学-药效学及其治疗药物监测研究进展》一文，阐述了泊沙康唑混悬液的药动学影响因素，描述了该药在不同患者人群，包括健康人群、肝功能不全患者、肾功能不全患者、儿童患者、老年患者中的药动学特征以及群体药动学特征、药动学/药效学特性，以一个实例说明了治疗药物监测在指导临床个体化用药、提高药物有效性和安全性中的作用和重要性。

5.2特色

这3篇文章的主题均为临床个体化用药，但论述角度不同，各有其特色。《药物基因组学在新药临床试验及个体化用药中的应用》一文，主要侧重于阐述药物基因组学信息对指导药物临床试验、提高新药研发效率的作用；《ABCB1、CES1和CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究进展》一文，主要选取了氯吡格雷作为个体化用药的典型代表，论述了参与氯吡格雷体内过程的P-糖蛋白、酯酶和药物代谢酶的基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性；而《泊沙康唑药动学-药效学及其治疗药物监测研究进展》一文，则是从药动、药效学角度，阐述了药物的个体化用药差异问题，通过治疗药物监测实现个体化给药。

5.3意义与启示

这3篇文章从不同角度论述了基于个体化信息指导的临床个体化用药，对科研和临床相关人员均有一定的启示作用。例如，对于新药临床试验人员，《药物基因组学在新药临床试验及个体化用药中的应用》一文可为新药研发提供一定指导。对于临床药学研究者和临床医生，《ABCB1、CES1和CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究进展》一文将对如何更好地合理使用氯吡格雷提供参考。而《泊沙康唑药动学-药效学及其治疗药物监测研究进展》一文，可用于指导抗真菌药的临床个体化给药，减少不良反应的发生。