32例龙胆泻肝丸引起肾损害的不良反应分析

史文慧，裴素萍，郭 蓉，王 冬，彭 程，郭 妍，李 俊，陈 璐，王欣欣（北京军区北戴河疗养院药剂科，河北 秦皇岛 066100）

32例龙胆泻肝丸引起肾损害的不良反应分析

史文慧，裴素萍，郭 蓉，王 冬，彭 程，郭 妍，李 俊，陈 璐，王欣欣
（北京军区北戴河疗养院药剂科，河北 秦皇岛 066100）

[摘要]目的：了解龙胆泻肝丸引起肾损害的情况，为临床合理用药提供参考。方法：采用回顾性方法，对我院2004 – 2014年因服用龙胆泻肝丸引起肾损害的药品不良反应报表进行分析提取，共计32例。对患者的性别、年龄、用药疗程、剂量与原发疾病关系、因果关系评价及严重程度、实验室检查及其他检查、ADR临床表现、治疗方法等进行分析。结果：32例报表均评定为可能，严重ADR中女性占81.25%；平均年龄为（54.72±8.61）岁；平均服用药物史为（6.55±4.48）年，服药时间0.2 ~ 17年；Scr平均（532.2±246.7） μmol·L-1；BUN（120.80±6.80） mmol·L-1；Hb（87.59±18.34） g·L-1；以脾肾气阴两虚型为主要临床表现，采用中西医结合方法治疗，好转率达90.63%。结论：含有关木通成方的龙胆泻肝丸引起肾损害人数不可估量；患者年龄集中在50 ~ 69岁的中老年人，女性多于男性；服用时间长短、剂量与肾功能减退程度、贫血程度不完全平行，个体差异较大，均为不可逆性肾功能受损。

[关键词]龙胆泻肝丸；肾损害；药品不良反应；分析

Analysis on 32 cases of kidney injury induced by Longdanxiegan pills

SHI Wen-hui, PEI Su-ping , GUO Rong, WANG Dong, PENG Cheng, GUO Yan, LI Jun, CHEN Lu, WANG Xin-xin
(Beidaihe Sanatorium of Beijing Military Area, Qinhuangdao 066100, China)

[ABSTRACT] Objective: To analyze the adverse drug reaction of kidney injury induced by Longdanxiegan pills and provide reference for clinical rational use of drugs. Methods: According to WHO evaluation criterion, a total of 32 cases of kidney injury induced by Longdanxiegan pills in our hospital from 2004 to 2014 were collected and analyzed in respect of age and gender distribution, duration and dose of drug administration, primary disease, causality, laboratory tests and other tests, ADR clinical manifestation, therapeutic method, etc. Results: The evaluation of 32 cases were possibility, including 26 female cases (81.25%) in severe ADRs. The average age was (54.72 ± 8.61) years. The average medication duration was (6.55 ± 4.48) years (from 0.2 to 17 years). The average Scr was (532.2 ± 246.7) μmol·L-1, BUN was (120.80 ± 6.80) mmol·L-1, Hb was (87.59 ± 18.34) g·L-1. The main clinical manifestations were deficiency of both qi and yin in spleen and kidney. The recovery rate was 90.63% with integrated traditional Chinese and western medicine treatment. Conclusion: The cases of kidney injury induced by Longdanxiegan pills containing manchurian dutchmanspipe stem were immeasurable. The age range of the patients was from 50 to 69 years. The number of female patients was more than that of male patients. The medication duration and dosage of drug administration were not on a completely parallel with the degree of renal function impairment and anemia. There were individual differences in the cases of kidney irreversible injury induced by Longdanxiegan pills.

[KEY WORDS] Longdanxiegan pills; Kidney injury; Adverse drug reaction; Analysis

龙胆泻肝丸主要由关木通、龙胆草、柴胡等药味组成，源于《医方集解》，具有泻肝胆实火、清下焦湿热的功效，主治肝胆实火上炎所致的头痛、目赤、胁痛、耳鸣等以及肝胆湿热下注所引起的外阴瘙痒、小便淋浊、妇女带下等症。组方中关木通为马兜铃科植物，因含有马兜铃酸，长期或间断、正常剂量或过量服用均可引起肾小管坏死和慢性间质性肾炎[1-3]。我院为全军肾病中西医结合治疗中心，在2004 – 2014年期间共收到因服用龙胆泻肝丸导致肾损害的不良反应（ADR）案例共32例，现收集其临床资料进行ADR回顾性分析，以期为临床合理用药提供参考。

1　资料与方法

1.1资料来源

采用回顾性调查方法，对2004年1月– 2014年12月我院收治的32例因服用龙胆泻肝丸导致肾损害的药品不良反应案例进行提取，共计32例。采用WHO对ADR的评价标准进行数据资料采集，着重调查ADR好发人群、ADR临床表现、用药年限、用药剂量与出现ADR的因果关系、ADR的关联性评价、临床发病特点与服用药物时间的关联性评价、肾功能检查、中西医治疗方法等内容。

1.2诊断标准

参考相关文献[4]，拟定诊断标准为：（1）临床可除外肾小球疾病及系统性疾病肾损害伴随的肾小管间质病变、感染相关性间质性肾炎以及肾小管间质肾炎- 眼结膜炎综合征；（2）有肾小管间质损害及不同程度的肾小球功能损害，实验室检查以肾小管功能受损为主；（3）无近期或长期使用抗菌药物、解热镇痛药、利尿剂等引起肾损害的药物史，无全身过敏表现；（4）有连续或间断服用龙胆泻肝丸病史；（5）无服用其他含马兜铃酸成分的中成药及复方煎剂史；（6）实验室检查以肾小管严重萎缩和消失，裸基底膜易见，再生的肾小管上皮细胞稀少，肾间质片状或弥漫性无细胞硬化为主[5]；（7）排除肾动脉狭窄、高血压肾病及糖尿病肾病[6]。

2　结果

2.1患者性别及年龄分布

本组调查中，女性26例（81.25%），男性6例（18.75%）。年龄最小者为35岁，最大者为74岁，平均年龄（54.72±8.61）岁。详见表1。

表1　患者的年龄及性别分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2疗程、剂量与原发疾病关系

32例患者因“祛肝火”服用龙胆泻肝丸10例，因“身体不适”服用6例，“乙肝”服用3例，“眼干、冠心病”服用各2例，因“皮肤过敏、胆囊结石、口腔溃疡、子宫肌瘤、神经性耳聋、慢性前列腺炎、过敏性哮喘、护肝、清肝明目”服用该药各1例。其中有23例患者按药品说明书规定剂量每次3 ~ 6 g，bid，间断服用；9例每次3 ~ 6 g，每天给药次数随意性大，每日次数在1 ~ 3次。28例每年间断无规律反复服用；2例每年间断有规律服用；2例持续短时间内服用，总量分别为300 g和180 g。服药时间0.2 ~ 17年，平均为（6.55±4.48）年。详见表2。

表2　患者服用龙胆泻肝丸的用药疗程分布Tab 2 Distribution of treatment course of patients takingLongdanxiegan pills

2.3因果关系评价及严重程度

采用WHO的不良反应因果关系评定标准，分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6个标准等级进行评价。由于ADR可能危及患者生命安全，不能重复给药进行验证，故32例ADR评定结果均为“可能”。32例ADR对患者肾功能均导致不可逆的器官损害且均住院治疗，符合WHO评判ADR级别严重ADR的“导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤”及“导致住院或者住院时间延长”2个项目，32例因服用龙胆泻肝丸引起的ADR均评定为“严重的”ADR。

2.4实验室检查

尿液检查：蛋白尿及潜血±~+++不等；Scr为186 ~ 1276 μmol·L-1，平均（532.2±246.7） μmol·L-1；BUN为11.00 ~ 34.40 mmol·L-1，平均（120.80±6.80） mmol·L-1，均明显增高；UA多数在正常范围；Hb为54 ~ 122 g·L-1，平均 （87.59±18.34） g·L-1，4例正常。详见表3。

2.5其他检查

B超示32例患者双肾体积缩小，且大小不对称，结构不清呈弥漫性改变；肾图示双肾功能严重受损29例，重度受损1例，轻-中度受损2例；2例肾穿刺病理检查确诊为慢性间质性肾炎（马兜铃酸肾病），2例均有部分肾小管上皮细胞颗粒变性，部分脱落、坏死，小管灶状萎缩，未见细胞浸润，血管未见显著变化。1例系膜区无明显增宽，基底膜无增厚，间质灶状纤维化，肾小球体积增大；1例系膜弥漫性轻度增生，间质无细胞性纤维组织增生，重度纤维化。其中1例冰冻切片HE染色可见大量球囊纤维化。

2.6ADR临床表现

32例患者因服用龙胆泻肝丸所致ADR的临床表现均不典型，病情进展隐匿。中医检查23例为脾肾气阴两虚型，表现为疲乏无力、面色萎黄、纳差、舌质淡红、舌体肿有齿痕、心慌气短，夜尿增多但水肿不明显；阴阳俱虚型5例，表现为消瘦乏力、畏寒肢冷、手足心热、腰膝酸软、头晕眼花、不思饮食、恶心呕吐、大便偏溏、舌淡而胖有齿痕，脉沉细或沉弱；肝肾阴虚型4例，表现为乏力、头晕、头痛、耳鸣、咽燥口干、五心烦热、腰膝酸软、便干、尿黄赤、尿少、舌无苔或薄黄苔，质淡红、脉悬细或悬数。临床检查结果示：32例患者中伴有贫血28例；伴有高血压27例；临床均以慢性间质性肾炎和伴有进行性肾功能减退、高血压、肾性贫血等原因收住治疗。

2.7治疗方法

饮食给予低脂、低盐、少量优质蛋白饮食。采取中西医结合药物治疗，行益气养血固肾、和胃降逆、活血化瘀、通腑泄浊等辨证治疗，如尿毒清、药用炭、百令胶囊、肾衰宁、肾康注射液、中药汤剂等保肾降氮治疗；给予丹参川芎嗪注射液、舒血宁注射液、冠心宁注射液等活血化瘀治疗；纠正贫血予叶酸、铁剂、促红细胞生成素等治疗；降压治疗予尼索地平、硝苯地平、美托洛尔、缬沙坦等药物；达到尿毒症期的患者行血液透析治疗。29例患者病情得到有效控制，表现在BUN、Scr降低，Hb升高，好转率达到90.63%。

3　讨论

3.1重视龙胆泻肝丸引起的肾损害

龙胆泻肝丸的原方为川木通或白木通，通常无毒性，20世纪，因龙胆泻肝丸使用人数增多，白木通和川木通供应不足，逐渐用关木通代替[7]。我国1964年吴松寒[8]首次报道了2例患者为通乳服用大剂量68.75 g（2两2钱）关木通煎剂引起急性肾衰竭，此后国内各刊物陆续有个案报道。直到2002年7月国家药品不良反应监测中心通报了15例龙胆泻肝丸引起的ADR，2002年l1月国家药典委员会批准，用不含马兜铃酸的“木通”取代“关木通”，2003年4月1日国家药品监督管理局（SFDA）决定取消关木通（马兜铃科）的药用标准[9]，2005年版《中国药典》亦取消了关木通这个品种，含有关木通制剂引起的肾损害才得到有效制止，期间服用龙胆泻肝丸引起的肾损害人数不可估量。据有关报道，以1983年的关木通消耗32万千克为基础推算，不考虑人口增长的因素，近20年关木通累计销售量至少为640万千克，即有超过1亿人次服用关木通[10]。

3.2发病机制

马兜铃酸肾病（AAN）导致肾损害多限于病例报告，尚缺乏深入研究，有关中草药导致肾损害的发病机制也尚待进一步阐明。不同类型AAN的发病机制可能有所不同，但有共同的病理特征，即以肾小管间质病变为主，以肾间质中少量炎性细胞浸润为特征[11]。此类疾病临床病理特殊，与一般药物所致急性肾小管坏死或药物所致急性过敏性间质性肾炎完全不同[12]。行肾病理穿刺2例均有部分肾小管上皮细胞颗粒变性，部分脱落、坏死，小管灶状萎缩，以慢性肾小管间质损伤为主，与有关报道相同[5]。病变往往呈不可逆性进展，即使停药后肾功能损害仍难以逆转[13]。

3.3年龄、性别及疗程与发生ADR的关系

服用龙胆泻肝丸引起肾损害的患者年龄集中在50 ~ 69岁，共24例（75.00%）。女性（26例，81.25%）多于男性（6例，18.75%），提示中老年女性患者服用该药时更应谨慎。28例（87.50%）每年间断无规律反复服用；2例每年间断有规律服用；2例持续短时间内服用。Hb、Scr、BUN数值在各年龄段分布不随服用时间长短、剂量有规律升高或降低，且个体差异大，如Hb最低54 g·L-1和最高122 g·L-1者，服用时间均是10年；Scr最高1276 μmol·L-1为服用8年者，服用17年患者Scr为508 μmol·L-1，服用最短0.2年的患者Scr为552 μmol·L-1。有报道单用10 g关木通即可引起中毒[14]。说明肾损害程度与服用时间长短、剂量不完全正相关，停药后肾功能进一步进展，造成不可逆性的肾损伤。因此，在服用含有关木通成分的龙胆泻肝丸期间，应注意定期监测肾功能变化，对于肾功能出现异常患者，应及时停药，并予积极治疗，挽救患者肾功能。

3.4防范措施

国内外相继报道含有关木通成分的龙胆泻肝丸引起肾毒性的研究，但由于疾病种类、用药过程、药物的相互作用、个体差异等因素的影响，结论的可靠性值得怀疑，缺乏科学的流行病学研究。目前，多以皮质激素予以治疗，多数患者发展到尿毒症期行血液透析或肾移植。需防范含有马兜铃酸成分药物引起的严重肾功能损伤具有重要意义，具体措施如下：（1）关木通小剂量即可引起肾受损[14]。由于大众对中草药的认知偏缺，认为其无毒安全性好，所以临床上必须增强依法应用中药的概念，媒体对大众应进行相关知识的科普宣传。（2）中药制剂应辨证施治，掌握其药性和毒性特点，以中医药理论为基础指导，不可盲目擅自服用，特别是已明确引起药源性疾病的药物，必须在医师、药师指导下服用。（3）对于特异体质患者，应严格规范用药指征，用药前详细询问其药物过敏史，对有过敏史及过敏倾向者应慎用或禁用含有关木通等成分的中药制剂。（4）药物监管等部门，对关木通的用药剂量、炮制方法应进行研究，同时做好中毒剂量评测标准，制定预防或救治指导方案，减少因服用龙胆泻肝丸等制剂可能引起对肾功能的损害。（5）尽量短期用药，不宜长期大剂量用药，对不同个体敏感者控制用药从小剂量开始，早期中毒应用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可防止或减轻间质纤维化的形成[15]。

综上，龙胆泻肝丸引起的肾损害发病较隐匿，最初表现为夜尿增多、纳差、恶心呕吐、轻中度贫血，多数有轻、中度高血压。肾功能呈进行性损害，进展程度不一，易被漏诊及误诊。其损伤的靶部位为肾小管间质，且停用龙胆泻肝丸后，肾功能仍然进行性减退。B超示双侧肾脏体积缩小、弥漫性改变、结构不清晰，肾图示严重、重度受损。建议临床医师发现患者有上述情况应予足够重视，要详细询问患者服药史，对于有服用龙胆泻肝丸用药史者，应高度警惕该药可能引起的严重ADR，及时停药，有条件的应行肾病理穿刺，予确诊治疗，以减少药物对患者肾功能的进一步损害[16]。

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·药物利用分析·

收稿日期：（2014-12-05 修回日期：2015-05-24）

[作者简介]史文慧，女，主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：tyhswh@126.com

[通信作者]郭蓉，女，副主任药师，主要从事医院药学工作。E-mail：yunfan281@163.com

[中图分类号]R969.3

[文献标识码]A

[文章编号]1672 – 8157(2015)04 – 0231 – 04