1例膜性肾病合并肺部感染患者的药学监护

侯继秋，王冬雪，付秀娟，朱大胜，孙 静，柴 劲（吉林大学第二医院药品管理部，吉林 长春 130041）

1例膜性肾病合并肺部感染患者的药学监护

侯继秋，王冬雪，付秀娟，朱大胜，孙 静，柴 劲
（吉林大学第二医院药品管理部，吉林 长春 130041）

[摘要]1例45岁膜性肾病患者，因应用免疫抑制剂出现肺部感染，先后多次调整抗感染药物治疗方案。在应用伏立康唑治疗2 d后患者出现色视、血糖升高不良反应，同时他克莫司血药浓度以及国际标准化比值（INR）升高。在治疗过程中，药师协助医师及时评估免疫抑制方案及抗感染方案，在免疫抑制药物与抗感染药物的调整、药物相互作用的分析、不良反应原因解析等方面进行药学监护。经对症治疗后，患者病情好转出院。

[关键词]膜性肾病；肺部感染；药物相互作用；药学监护

Pharmaceutical care on a patient with membranous nephropathy combined with pulmonary infection

HOU Ji-qiu, WANG Dong-xue, FU Xiu-juan, ZHU Da-sheng, SUN Jing, CHAI Jin
(Department of Pharmacy, the Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, China)

[ABSTRACT] One 45-year-old patient with membranous nephropathy got pulmonary infection due to immunosuppressant, and the anti-infection treatments were adjusted repeatedly. After 2-day treatment of voriconazole, the adverse drug reactions of chromatopsia, hyperglycemia occurred, with the increase of tacrolimus concentration and the INR. During the treatment, pharmacists assisted the physicians in the assessment of immunosuppressive therapy and the anti-infection treatment. And the pharmacists took pharmaceutical cares on adjusting immunosuppressive and anti-infection drugs, analyzing drug interaction and the reasons of ADR. The patient with better condition was discharged after symptomatic treatment.

[KEY WORDS] Membranous nephropathy; Pulmonary infection; Drug interaction; Pharmaceutical care

本实验通过灌胃给予肝胆两益汤治疗后，失眠大鼠皮层、海马、纹状体和下丘脑5-HT的降低被逆转；失眠大鼠下丘脑NE显著降低，但纹状体中NE的含量并没有显著变化，且并不能升高失眠大鼠下丘脑DA含量。因此，可推测肝胆两益汤治疗失眠的机制可能与增加失眠大鼠脑内5-HT含量，调节DA和NE的含量有关，其对全脑各个部位的5-HT均有一定的调节作用，而对于NE的影响可能主要集中在下丘脑内。经给药肝胆两益汤后的大鼠失眠情况得到改善[9]，说明肝胆两益汤通过改变大鼠脑区中单胺类神经递质的含量，发挥了较好的镇静催眠作用。

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膜性肾病占原发性肾病综合征的20% ~ 35 %，是国内外常见引起原发性肾病综合征的病理类型之一，临床表现常为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症[1]。膜性肾病的治疗存在许多争议，初始方案建议为激素联合环磷酰胺。近年来不少学者报道了激素联合他克莫司治疗膜性肾病的疗效，但长期应用激素联合他克莫司易引起患者免疫力低下，出现感染，甚至危及生命。本文通过对1例膜性肾病合并肺部感染患者的药学监护，探讨临床药师针对此类患者应进行药学监护的重点及方向，以及如何建立以药物治疗为重点的临床思维，为临床用药提供参考。

1　病例概况

患者，男性，45岁，体质量46 kg，因“双下肢水肿4个月余，发热、咳嗽、咳痰1周”于2014年7月6日入院。患者4个月前因双下肢水肿入我院，血生化：ALB 18.6 g·L-1，Cr 70 μmol·L-1；24 h尿蛋白定量：6182 mg。行肾穿刺活检术病理示：膜性肾病。术后予醋酸泼尼松片（55 mg，qd）、他克莫司胶囊（0.5 mg，q 12 h）、五酯胶囊（11.25 mg，bid）口服治疗膜性肾病，并予抗凝、保护胃黏膜等治疗。治疗后定期复查患者病情逐渐好转，他克莫司血药浓度控制在3.1 ~ 11.8 ng·mL-1。1周前患者出现发热，体温最高39 ℃，咳嗽，咯白色黏稠痰，静脉应用头孢曲松（具体用量不详）1周，无好转，来我院就诊。

入院查体：T 38.5 ℃，双肺呼吸音弱，双下肺可闻及少许湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音，其余无异常。辅助检查：血常规：WBC 14.9×109·L-1，N% 77.8%；血生化：ALB 26.5 g·L-1，Cr 90 μmol·L-1，随机血糖4.85 mmol·L-1；24 h尿蛋白定量：1025 mg；他克莫司血药浓度8.8 ng·mL-1；凝血系列：PT 10.8 s，APTT 27.4 s，INR 0.98；胸部CT示：两肺炎症。入院诊断：肾病综合征；膜性肾病；肺部感染。

2　主要治疗经过

入院后完善相关检查，继续予激素联合他克莫司方案治疗膜性肾病，同时予五酯胶囊以护肝治疗。抗感染方面，入院时患者诊断为社区获得性肺炎，痰培养、血培养等肺部感染病原菌检查均为阴性，经验性予哌拉西林/他唑巴坦治疗8 d后，病情无好转。考虑可能抗感染强度不够，同时患者应用激素联合免疫抑制剂4个月余，使用广谱抗菌药物15 d，G试验（+），不排除真菌感染，停用哌拉西林/他唑巴坦，予美罗培南联合伏立康唑治疗。2 d后患者出现色视，血糖升高至7.55 mmol·L-1，他克莫司血药浓度升高至18.3 ng·mL-1，INR升高至1.54，考虑为药物相互作用所致，停用五酯胶囊，伏立康唑改为氟康唑，3 d后色视消失，血糖升高不良反应好转，他克莫司血药浓度、INR恢复至正常水平。应用美罗培南6 d后，患者感染控制良好，改为头孢哌酮舒巴坦降阶梯治疗5 d，肺部感染症状消失，病情好转出院。住院期间主要治疗药物情况见表1。

表1　患者治疗药物概况Tab 1 Summary of the therapeutic drugs of the patient

3　临床药学监护

3.1免疫抑制治疗方案的评估

3.1.1激素联合他克莫司治疗膜性肾病 膜性肾病的治疗存在许多争议，对于尿蛋白 > 6 g/24 h，应用激素联合免疫抑制剂治疗，初始方案建议为激素联合环磷酰胺交替治疗6个月，但环磷酰胺毒副作用较大，易引起白细胞降低、肝功能损害、性腺抑制、出血性膀胱炎等[2-3]。近年来不少学者报道了激素联合他克莫司治疗膜性肾病的疗效，结果显示其疗效优于激素联合环磷酰胺，且安全性优于或与激素联合环磷酰胺相似[4]。

3.1.2五酯胶囊对他克莫司血药浓度的影响 五酯胶囊是中药五味子的提取物，有保护肝脏的作用。近年来的研究表明，五酯胶囊可提高他克莫司的血药浓度和生物利用度。曾明等[5]研究纳入10个RCT共491例患者，结果显示五酯胶囊可提高他克莫司的血药浓度及生物利用度。陈刚等[6]研究结果表明，在临床实际应用中，五酯胶囊可提高他克莫司血药浓度，该方法对提高他克莫司的浓度安全有效。

患者应用上述免疫抑制方案治疗后肾脏疾病好转，他克莫司血药浓度及INR均在正常范围内。

综上，该患者免疫抑制治疗方案合理。治疗过程中，临床药师重点关注血白蛋白、24 h尿蛋白等肾脏病情转归情况，必要时协助医师调整免疫抑制方案；重点关注五酯胶囊与他克莫司、华法林与他克莫司的药物相互作用，密切监测他克莫司血药浓度及凝血常规，避免出现他克莫司中毒或出血不良反应。

3.2抗感染治疗方案的评估

3.2.1哌拉西林/他唑巴坦初始治疗 患者应用激素联合免疫抑制剂4个月，发热、咳嗽、咳痰1周，应用头孢曲松7 d无好转入院，T 39 ℃；听诊双肺少许湿啰音；WBC 14.9×109·L-1，N% 77.8%；肺部感染病原菌检查：降钙素原、痰培养、血液培养、结核杆菌检测、嗜肺军团菌和肺炎链球菌尿抗原检测、肺炎衣原体、肺炎支原体和呼吸道病毒、纤维支气管镜等结果均为阴性；胸部CT示：两肺炎症。结合上述病史、临床症状与体征以及化验检查结果，考虑为社区获得性肺炎，铜绿假单胞菌或其他阴性杆菌感染可能性大。结合我院细菌耐药监测结果，予哌拉西林/他唑巴坦（4.5 g，q 8 h）初始经验性治疗，同时予人工气道管理、吸氧、化痰等治疗。

3.2.2抗感染药物的调整 患者应用哌拉西林/他唑巴坦（4.5 g，q 8 h）治疗8 d，体温仍未控制。考虑可能哌拉西林/他唑巴坦强度不够，改为美罗培南（0.5 g，q 8 h）升阶梯治疗。之后患者感染控制良好，体温呈逐渐下降趋势。为预防耐药菌的产生，应用美罗培南6 d 后，改为头孢哌酮舒巴坦降阶梯治疗5 d。

3.2.3抗真菌药物的选择 抗真菌方面，考虑患者应用激素联合免疫抑制剂4个月余，头孢曲松7 d，哌拉西林/他唑巴坦8 d，G试验（+），不排除真菌感染，予伏立康唑治疗。

患者应用上述抗感染治疗方案后，临床症状、体温、血常规、胸部CT等肺部感染症状及体征逐渐恢复正常，病情好转。

综上，该患者抗感染治疗方案合理。临床药师重点关注患者体温、血常规等感染控制情况，必要时协助医师调整抗感染治疗方案或免疫抑制方案。患者应用伏立康唑后，临床药师关注伏立康唑与他克莫司等药物的相互作用，避免出现不良反应。

3.3不良反应原因分析及对策

患者应用伏立康唑2 d后，自述出现视力模糊，黄绿视等色觉改变。医生考虑为伏立康唑的不良反应，将伏立康唑改为氟康唑进行治疗。药师考虑可能存在伏立康唑与他克莫司、伏立康唑与华法林的药物相互作用，建议复查他克莫司血药浓度、凝血系列、血常规、肝肾功能、血糖指标，医生予以采纳。复查结果示：他克莫司血药浓度18.3 ng·mL-1；凝血系列：PT 16.9 s，APTT 33.2 s，INR 1.54；血常规：WBC 8.97×109·L-1，N% 79.1 %，葡萄糖7.55 mmol·L-1，肝肾功能正常。综上，患者的他克莫司血药浓度及INR均呈现升高趋势，出现色视、血糖升高的不良反应。

3.3.1原因分析 伏立康唑经CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代谢，是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的底物，但同时也是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4酶抑制剂。可与多种药物产生相互作用，引起一系列的不良反应。

①伏立康唑经CYP2C19代谢，是CYP2C19的底物，奥美拉唑是CYP2C19的抑制剂。依据伏立康唑说明书，伏立康唑与奥美拉唑合用时，伏立康唑的Cmax和AUCt分别增高15%和41%，其引起视觉障碍不良反应很常见（≥1/10），引起血糖升高较为少见。该患者伏立康唑浓度升高，更易引起色视不良反应，引起血糖升高不良反应不能排除。

②五酯胶囊、伏立康唑均可使他克莫司血药浓度升高。患者入院前一直服用五酯胶囊联合他克莫司，期间多次测定他克莫司浓度正常，加用伏立康唑2 d后出现他克莫司浓度过高，考虑为伏立康唑所致。分析伏立康唑使他克莫司浓度升高的原因：他克莫司主要经CYP3A4酶代谢，伏立康唑可抑制体内CYP3A4酶活性，使他克莫司在肝脏内的消除受阻，造成体内药物蓄积[7]。Venkataramanan等[8]对2例使用他克莫司的肝移植患者进行研究，1例接受伏立康唑治疗，另1例给予安慰剂，结果显示伏立康唑可抑制他克莫司代谢达50%，提高他克莫司浓度约10 倍。王超等[9]对1例服用他克莫司的肝移植术后合并感染患者进行研究，伏立康唑可使他克莫司血药浓度增加约6倍。他克莫司说明书提示，其引起血糖升高不良反应极常见（≥1/10），该患者他克莫司浓度升高，更易引起血糖升高不良反应。

③他克莫司、伏立康唑均可使华法林浓度升高。他克莫司使华法林浓度升高的理论基础为：他克莫司和华法林都与血浆白蛋白高度结合（蛋白结合率分别为98.8%和99%），由于两药对血浆白蛋白的竞争结合作用，合用后引起华法林的游离药物浓度升高，凝血时间延长，INR升高。但该患者同服华法林和他克莫司已4个月余，且近2个月血白蛋白稳定，定期复查凝血常规及INR均正常，故他克莫司引起华法林浓度升高的可能性不大。

伏立康唑引起华法林浓度升高的原因：华法林是CYP2C9的底物，伏立康唑是CYP2C9酶抑制剂。伏立康唑说明书提示，伏立康唑与华法林合用时，凝血酶原时间最多可延长93%，因此两药合用时，应严密监测凝血酶原时间。该患者应用伏立康唑2 d后出现凝血时间延长，INR升高，考虑为伏立康唑引起华法林浓度升高。

3.3.2对策 ①将伏立康唑改为氟康唑。该患者为预防感染应用抗真菌药物，氟康唑能覆盖常见的念珠菌感染，且不易与上述药物产生相互作用。②停用五酯胶囊。患者他克莫司血药浓度升高，易引起感染或血糖无法控制，危及生命。且他克莫司血浆半衰期长，为3.5 ~ 40.5 h，有的高达50 h，故先停用升高他克莫司浓度的五酯胶囊，直至他克莫司浓度降至正常范围内。采用上述对策3 d后，患者血糖5.05 mmol·L-1、他克莫司浓度10 ng·mL-1、INR 1，均恢复至正常范围内。患者肾脏疾病稳定，肺部感染症状消失，病情好转出院。

在此期间，临床药师重点监护患者体温、胸部X片、血常规等肺部感染控制情况，关注他克莫司血药浓度、血糖、凝血系列，预防他克莫司其他不良反应的出现。

4　讨论

本例为膜性肾病合并肺部感染患者，应用五酯胶囊、他克莫司、伏立康唑、华法林、奥美拉唑治疗过程中，发生了复杂的药物相互作用，出现他克莫司浓度及INR升高，色视、血糖升高不良反应。对于该类患者应重点监护肺部感染控制情况及药物相互作用。当患者应用与多种药物有相互作用的伏立康唑时，临床药师应密切监测与伏立康唑有相互作用的他克莫司浓度[10]、血糖、凝血常规等。当患者出现不良反应时，临床药师应考虑到药物间相互作用的影响，而非仅某一药物的不良反应，应积极与医生进行沟通。在临床实践中，应找到临床监护切入点，更好的促进临床合理用药。

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收稿日期：（2015-03-12 修回日期：2015-05-26） （2015-01-12 修回日期：2015-04-13）

[作者简介]侯继秋，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：autumn0207@163.com

[通信作者]柴劲，女，主任药师，主要从事药事管理工作。E-mail：1254612452@qq.com

[中图分类号]R97

[文献标识码]A

[文章编号]1672 – 8157(2015)04 – 0219 – 04