多靶点酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的是与非



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多靶点酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的是与非

杨拴盈孟夏王薇

陕西省科技统筹重点项目(2014KTCL03-02)

作者单位： 710004 西安，西安交通大学第二附属医院呼吸科

杨拴盈，男，医学博士，博士生导师，西安交通大学第二附属医院呼吸科教授，主任医师，副主任。曾教育部新世纪优秀人才，曾获中国呼吸医师奖；现任欧洲呼吸病学会(ERS)会员，中华医学会肺癌学组成员，中国支气管病及介入肺脏病学会委员，省抗癌协会肿瘤个体化诊疗专业委员会主任委员，国家自然科学基金、国家科技进步奖评审专家。兼任《中华结核和呼吸杂志》、《中国呼吸与危重症杂志》、《中华肺部疾病杂志(电子版)》、《西安交通大学学报(医学版)》、《现代肿瘤医学》等7种杂志的编委。

长期从事呼吸系统疑难危重症，如重症肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病等疾病的临床及科研工作，尤其在肺部恶性肿瘤的诊治等方面有较深造诣。熟练掌握气管镜下各种诊疗技术，如E-BUS及CT引导下经胸壁肺活检等。主持国家自然科学基金3项，教育部新世纪优秀人才支持计划及省级课题十余项；发表论文100余篇，其中SCI收录32篇(第一或通讯作者)，单篇被SCI期刊他引100余次；获陕西省科技进步二等奖2项(第一完成人)。

【关键词】肺癌，非小细胞；多靶点酪氨酸激酶抑制剂；靶向治疗

多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)理论上可以同时作用于肿瘤细胞的多个靶点，对各靶点产生协同作用，能够直接作用于肿瘤细胞和血管，故多靶点TKIs较单靶点TKIs更有优势。尽管多靶点TKIs的作用位点大致相似，但不同的多靶点TKIs抑制每个靶点的效力并不完全相同，故每种多靶点药物的疗效和不良反应也有所区别。

一、索拉非尼(sorafenib)

索拉非尼是一种口服的TKIs，其能同时抑制多种细胞内和细胞膜上的激酶，如RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-KIT及FLT-3等。临床前研究表明，不论是单独应用还是与化疗药物如长春瑞滨、顺铂或与靶向药物吉非替尼联合应用，索拉非尼都显示出剂量依赖性抗肿瘤活性。FDA分别于2005年、2009和2013年批准该药用于晚期肾癌、肝癌和甲状腺癌的治疗。

Okamoto 等[1]开展了一项旨在评价索拉非尼联合卡铂/紫杉醇一线治疗晚期非小细胞性肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的安全性、药代动力学和疗效的Ⅰ期临床研究。紫杉醇200 mg/m2，iv，d1，卡铂AUC=6，d1，索拉非尼400 mg，bid，d2-19，q21d。结果显示，DLTs包括多形性红斑、手足综合征和转氨酶升高，1例出现转移部位胃肠道穿孔和肺炎。多数不良反应可控制。在12例可评价的患者中，1例完全缓解(complete response, CR)，6例部分缓解(partial response, PR)，这3种药物联合应用没有药代动力学影响。该研究提示，索拉非尼联合卡铂/紫杉醇治疗晚期NSCLC疗效令人鼓舞；不良反应可控；3种药物之间药代动力学无互相影响。该研究的样本量太小，其结论需进一步验证。

Scagliotti 等[2]进行了一项多中心、随机安慰剂对照的Ⅲ期临床研究(ESCAPE)，旨在评价索拉非尼联合卡铂/紫杉醇(carboplatin/paclitaxel, CP)或单纯CP化疗一线治疗未经选择的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。926例患者随机接受CP联合索拉非尼(A组，464例，卡铂AUC=6，紫杉醇200 mg/m2，d1，索拉非尼400 mg，bid，d2～d19，q21d，共6个周期)或CP联合安慰剂(B组，462 例，卡铂AUC=6，紫杉醇200 mg/m2，d1，安慰剂400 mg，bid，d2～d19，q21 d，共6个周期)。223例(24%)患者为鳞癌。化疗结束后给予索拉非尼或安慰剂维持治疗。主要研究终点为总生存期(overall survival, OS)，次要终点为无进展生存期(progression free survival, PFS)。中期分析数据显示，A组的中位OS为10.7个月，而B组为10.6个月(HR=1.15，P=0.915)；探索性分析显示，A组的鳞癌患者病死率高于B组(HR=1.85，95%CI1.22～2.81)。3/4 级索拉非尼相关性不良反应包括皮疹(8.4%)、手足皮肤反应(7.8%)和腹泻(3.5%)。中期分析结果提示，索拉非尼联合卡铂/紫杉醇一线治疗晚期NSCLC患者无明显临床获益，没有达到主要终点，尤其是在肺鳞癌患者中出现了5级药物相关性不良反应，故在中期分析后该研究即被终止。

Paz-Ares 等[3]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在比较吉西他滨/顺铂联合索拉非尼(联合组)或吉西他滨/顺铂(化疗组)一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。共入组904例患者，随机分为联合组，索拉非尼400 mg，bid，吉西他滨1250 mg/m2d1，d8，顺铂75 mg/m2，q21d)和化疗组，共治疗6个周期。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS和疾病进展时间(time to progress, TTP)。结果显示，772例患者可评价，联合组(n=385)和化疗组(n=387)的中位OS分别为12.4个月和12.5个月(HR=0.98，P=0.401)；中位PFS分别为6.0个月和5.5个月(HR=0.83，P=0.08)；TTP分别为6.1个月和5.5个月(HR=0.73，P<0.001)。联合组3/4级药物相关性不良反应发生率比化疗组高2倍，未发现新的不良反应。该研究提示，索拉非尼联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC并未改善患者的OS。Zhou等[4]进行了一项旨在评价索拉非尼单药二线治疗表皮生长因子受体激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)耐药的晚期肺腺癌患者疗效和安全性的Ⅱ期临床研究。共入组65例患者。结果显示，疾病控制率(disease control rate)为33%，未达到预设的38%；中位PFS和OS分别为3.7个月和7.4个月；主要的不良反应为手足综合征(72%)。

Blumenschein 等[5]进行了一项索拉非尼单药二线治疗晚期NSCLC的单臂、多中心Ⅱ期临床研究。共纳入54例复发性或难治性NSCLC(腺癌28例，鳞癌16例)患者，其中52例接受了索拉非尼治疗。索拉非尼400 mg，bid，q28d，直至疾病进展(progressive disease, PD)或出现不能耐受的副作用。主要研究终点是总有效率(overall response rate, ORR)。结果显示，在51例可评价疗效的患者中，未观察到CR或PR病例，疾病稳定(stable disease, SD) 30例(59%，其中4例病灶出现空腔)，中位PFS为2.7个月，中位OS为6.7个月(疗效为SD的患者中位PFS 为5.5个月)。索拉非尼的不良反应主要为3/4级治疗相关的不良反应为手足皮肤反应(10%)、高血压(4%)、腹泻(2%)及乏力(2%)，9例患者在停用索拉非尼后30 d内死亡，1例发生了药物相关性肺出血。该研究提示，索拉非尼单药二线治疗晚期NSCLC患者难以使病情缓解；持续应用时有可能使病情稳定；该药不良反应可耐受。

总之，无论是作为一线还是二线治疗药物，索拉非尼对晚期NSCLC(包括对EGFR-TKIs耐药的患者)的治疗作用和研究的空间均非常有限；索拉非尼单药或联合含铂方案治疗晚期NSCLC时可出现致死性不良反应[6]；今后应加强对索拉非尼获益人群、索拉非尼联合何种化疗方案更能够使生存获益进行研究并寻找预测索拉非尼疗效的生物标志物。

二、凡德他尼(vandetanib, ZD6474)

凡德他尼是一种口服的小分子多靶点TKIs，属于合成的苯胺喹唑啉化合物，可抑制VEGFR、EGFR和RET信号通路，还可抑制其他TKIs及丝氨酸和苏氨酸激酶。最近发现，凡德他尼不仅可直接抑制RET的活性，进而影响Rho-JNK信号通路，而且可通过提高ROS水平诱导肿瘤细胞自噬(autophagy)[7]。2011年，FDA批准凡德他尼用于晚期甲状腺癌的治疗。

临床前期研究显示，凡德他尼可以抑制NSCLC细胞的迁移和侵袭[7]。关于凡德他尼的Ⅰ期临床试验显示该药的DLTs为腹泻、高血压及皮疹。Gridelli等[8]进行了一项随机、双盲Ⅱ期临床研究，共入组未经治疗的124例老年NSCLC(平均年龄75岁)患者，随机分为凡德他尼联合吉西他滨(凡德他尼组，n=61)和安慰剂联合吉西他滨(安慰剂组，n=63)。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR、DCR、缓解持续时间、PS恶化时间和安全性。结果显示，凡德他尼组和安慰剂组的中位PFS分别为183 d和169 d(P=0.047)；两组的OS、ORR等均无明显差异；凡德他尼联合吉西他滨的不良反应可耐受。该研究提示，和安慰剂联合吉西他滨相比，凡德他尼联合吉西他滨一线治疗老年NSCLC患者可显著改善PFS；不良反应可耐受。

Ahn等[9]进行了一项随机Ⅱ期临床试验，以一线完成4个周期含铂方案化疗的48例晚期NSCLC患者为研究对象，随机接受凡德他尼或安慰剂进行维持治疗，主要研究终点为为3个月PFS率。中期分析结果显示，24例接受凡德他尼治疗的患者中有9例在3个月时疾病无进展，而24例接受安慰剂治疗的患者中7例也无进展。研究者在第一期即终止了安慰剂组。凡德他尼组在第二期时入组74例患者，在63例可评价的患者中，28例在3个月时疾病无进展；凡德他尼组的中位PFS为2.7个月，安慰剂组为1.7个月。凡德他尼最常见的不良反应为皮疹(77.3%)和腹泻(60%)。该研究表明，和安慰剂相比，已完成标准含铂两药方案化疗后的NSCLC患者接受凡德他尼维持治疗可延长患者的PFS，且不良反应可耐受。当然，该研究样本量小，其结论仍需进一步验证。

Heymach等[10]进行了一项大型Ⅲ期随机对照研究(ZODIAC)，旨在评价凡德他尼联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。共入组1391例患者，按1︰1 分为凡德他尼联合多西他赛(凡德他尼组，凡德他尼100 mg/d，多西他赛75 mg/m2，iv，q21d)和安慰剂联合多西他赛(安慰剂组)。570例患者的存档标本用于前瞻性标志物分析。结果显示，在可评价的标本中，14%的患者EGFR突变阳性，35% EGFR FISH阳性，88% EGFR蛋白表达阳性，13% K-RAS突变阳性。和总人群相比，应用凡德他尼治疗的患者PFS显著延长(HR=0.79)，而OS无明显获益(HR=0.9)；EGFR 突变阳性患者PFS(HR=0.51，CI, 0.25～1.06)及OS(HR=0.46，CI, 0.14～1.57)均有相对明显的临床获益，尤其是OS；EGFR FISH阳性者PFS(HR=0.61，CI, 0.39～0.94和OS(HR=0.48，CI, 0.28～0.84)亦有明显临床获益。同样，EGFR突变或FISH阳性者接受凡德他尼治疗后ORR也显示出明显提高；K-RAS突变患者应用凡德他尼未显示临床获益。该研究提示，EGFR基因拷贝数增加或EGFR基因突变患者应用凡德他尼联合多西他赛治疗有可能为晚期NSCLC患者带来生存获益；EGFR基因拷贝数增加或突变有望成为预测凡德他尼联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC疗效的生物标志物；K-RAS基因突变可能与凡德他尼联合多西他赛治疗无效相关。Natale等[11]对化疗失败且未经选择的晚期NSCLC患者进行了一项Ⅲ期临床试验(ZEST研究)，旨在比较应用凡德他尼和厄洛替尼二线治疗这些患者的疗效。共入组未经选择的1 240例晚期患者，随机分为凡德他尼组(n=623，300 mg/d)和厄洛替尼组(n=617，150 mg/d)。主要研究终点为PFS。结果显示，两组的中位PFS分别为2.6个月和2.0个月(P=0.72)，OS、ORR、至疼痛、呼吸困难、咳嗽等恶化的时间亦无明显差异。凡德他尼导致的≥3级的不良反应发生率高于厄洛替尼(50%vs. 40%)。该研究提示，在经治的NSCLC患者中，凡德他尼和厄洛替尼的疗效相当且均不理想；凡德他尼的不良反应发生率更高。Lee等[12]进行了一项旨在评价凡德他尼能否改善化疗及EGFR-TKIs治疗失败的晚期NSCLC预后的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(ZEPHYR)。共入组924例患者，按2︰1随机分为凡德他尼组(n=617，300 mg/d)和安慰剂组(n=307)进行治疗直至PD或出现不能耐受的不良反应。主要研究终点为OS。结果显示，两组的中位OS分别为8.5个月和7.8个月(P=0.527)，凡德他尼组的PFS明显长于安慰剂组(HR=0.63，P<0.001)，ORR分别为2.6%和0.7%(P=0.028)，8周DCR分别为30%和16%(P=0.0001)。凡德他尼组未出现新的不良反应，其皮疹、高血压和腹泻发生率明显高于安慰剂组。该研究提示，和安慰剂相比，凡德他尼在二线治疗中并未给晚期NSCLC患者带来生存获益，且不良反应发生率高于安慰剂组；但其明显改善了PFS，提高了ORR和8周DCR。

三、舒尼替尼(sunitinib，SUTENT，SU11248)

舒尼替尼是一种全新的选择性口服多靶点小分子受体TKIs，具有抑制肿瘤血管形成和抗肿瘤细胞生长的多重作用。其作用靶点包括VEGFR1、2、3，PDGFR α和β，Flt-3、c-KIT和RET受体。舒尼替尼还可逆转ABCB1和ABCG2介导的多药耐药(multi-drug resistance, MDR)。由于该药的突出疗效，FDA批准其用于一线治疗晚期肾癌和二线治疗伊马替尼耐药或不能耐受的胃肠道间质瘤。

临床前研究显示，舒尼替尼可抑制NSCLC细胞的生长；Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现，舒尼替尼联合顺铂/吉西他滨治疗包括NSCLC在内的实体瘤时的MTD为37.5 mg/d，但多项研究提示舒尼替尼37.5 mg/d的剂量联合顺铂/吉西他滨或联合顺铂/培美曲塞或联合卡铂/紫杉醇治疗晚期NSCLC时可发生骨髓严重抑制(该剂量的舒尼替尼联合培美曲塞单药则骨髓抑制程度可接受)。总之，这些研究提示，由于不良反应严重，应用舒尼替尼联合含铂两药方案治疗晚期NSCLC患者不是一个明智的选择[13]。

关于舒尼替尼一线治疗晚期NSCLC的研究鲜见，二线治疗的研究也很有限，且结果莫衷一是。Novello等[14]进行了一项Ⅱ期临床研究，以观察舒尼替尼单药二线治疗47例晚期NSCLC患者。结果显示，ORR仅2%(1/47)，不良反应耐受良好。Socinski等[15]进行了一项国际多中心、开放标签Ⅱ期临床研究，旨在评估舒尼替尼(50 mg/d，连续给药4周后停药2周)二线治疗NSCLC患者的疗效和安全性。共入组64例患者，其中40例为腺癌，24例为鳞癌。63例接受了至少一种剂量的舒尼替尼治疗。结果显示，舒尼替尼治疗后7例(11.1%)疗效为PR，ORR为11.1%，18例(28.6%)疗效为SD至少8周，中位PFS12周，中位OS 23.4周，中位疗效持续时间21.2周，中位疾病稳定时间22.1周，1年生存率为20.2%。3/4级不良反应主要为乏力、疼痛/肌痛、恶心、呼吸困难、感染和淋巴细胞减少，2例发生了咯血(均为鳞癌，但研究者认为均与治疗相关)和1例腺癌发生了治疗相关性脑出血。该研究提示，舒尼替尼单药二线治疗晚期NSCLC患者有一定疗效，且其ORR和培美曲塞及厄洛替尼相似；不良反应可接受。舒尼替尼联合其他靶向治疗或化疗值得进一步研究。

Heist等[16]进行了旨在比较培美曲塞、舒尼替尼及培美曲塞联合舒尼替尼二线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的随机对照Ⅱ期临床研究。共入组130例患者，随机分配至培美曲塞组、舒尼替尼组和两药联合组。三组的基线特征均衡，主要研究终点为18周PFS率，次要研究终点为OS、ORR及毒性反应。结果显示，三组的18周PFS率分别为54%、37%和48%(P=0.25)；中位PFS分别为4.9、3.3和3.7个月(P=0.18)；中位OS分别为10.5、8.0和6.7个月(P=0.03)。对鳞癌患者进行了探索性分析，发现17例鳞癌患者的PFS和OS均未从舒尼替尼或舒尼替尼联合培美曲塞的治疗中获益，培美曲塞组OS的获益主要来自非鳞NSCLC患者。舒尼替尼或含舒尼替尼的方案不良反应发生率更高。该研究提示，培美曲塞组、舒尼替尼组和两药联合组二线治疗NSCLC的18周PFS率无明显差异；培美曲塞组的OS长于舒尼替尼组及两药联合组；两药联合组的OS最短；含有舒尼替尼的方案对肺鳞癌疗效不佳；培美曲塞组的不良反应发生率明显低于舒尼替尼组和两药联合组。该研究不支持舒尼替尼用于晚期NSCLC的二线治疗。当然，该研究样本量小，故其结论尚需大样本RCT研究证实。

基于舒尼替尼和厄洛替尼作用靶点的不同，故推测两药联用可能有协同作用。Groen等[17]开展了一项随机、双盲的多中心Ⅱ期临床试验，旨在评价舒尼替尼联合厄洛替尼(联合组)或厄洛替尼单药(单药组)二线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。共入组132例患者，两组的PFS分别为2.8个月和2.0个月(HR=0.898，P=0.321)；中位OS分别为8.2个月和7.6个月(HR=1.066，P=0.617)。ORR分别为4.6%和3.0%。联合组不良反应(主要为腹泻、皮疹、疲乏和血小板减少等)明显多于单药组。Scagliotti 等[18]进行了一项Ⅲ期临床研究，旨在评价舒尼替尼联合厄洛替尼(联合组)和安慰剂联合厄洛替尼(厄洛替尼组)二线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。共入组960例含铂两药方案失败的晚期NSCLC患者，随机分配至联合组(舒尼替尼37.5 mg/d，厄洛替尼150 mg/d)组和厄洛替尼组。研究主要终点为OS，次要终点为PFS及安全性等。结果显示，联合组和厄洛替尼组的OS分别为9.0个月和8.5个月(HR=0.922，P=0.1388)，ORR分别为10.6%和6.9%(P=0.047)。3/4级不良反应如皮疹、腹泻和疲乏在联合组更为常见。

综上所述，不论是Ⅱ期还是Ⅲ期临床研究，舒尼替尼单药或联合化疗药物二线治疗晚期NSCLC患者均不能改善其OS。

四、西地尼布(cediranib，AZD2171，recentin)

西地尼布作用靶点为VEGFR1、2和3，PDGFR，c-KIT及FGFR1、4等，该药还能抑制ABC药物转运蛋白如ABCB1和ABCC1，从而影响药物外排。基础研究证实，口服西地尼布即可强有力的选择性阻滞VEGF通路，有效抑制肿瘤生长。

Ⅰ期临床研究发现，西地尼布对包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤显示出较强的抗肿瘤活性。Dy 等[19]进行了一项随机Ⅱ期临床研究(N0528)，旨在比较吉西他滨(1 000 mg/m2，iv，d1，8)/卡铂(AUC=5，d1，q21d)联合或不联合西地尼布一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究也纳入了没有咯血和空洞形成的肺鳞癌患者。吉西他滨1 000 mg/m2，iv，d1，8，卡铂AUC=5，d1，q 21 d，西地尼布45 mg/d；最多6个周期。在测试了西地尼布联合化疗的耐受性后，将患者随机分为A组(n=60)和B组(n=31)进行Ⅱ期临床研究，西地尼布剂量减为30 mg/d。A组患者接受西地尼布联合化疗，B组仅接受化疗。主要研究终点为ORR，次要终点为6个月PFS率。由于迄今尚未见关于西地尼布相关的基因多态性与其疗效和毒副反应之间的关系。故作者还进行了探索性西地尼布药物遗传学相关基因(包括VEGFR1~3、FGFR1~3、VEGFA和ABC转运蛋白基因)的SNPs分析。由于在开始探索性研究时，作者未检测任何西地布尼代谢基因。在评价西地尼布联合卡铂/吉西他滨的治疗晚期NSCLC的疗效和安全性时，不仅检测了西地尼布上述靶基因，还检测了多个血管生成标志物，并探讨了这些标志物与预后的关系。A组58例患者和B组29例患者可评价疗效。结果显示，A组和B组患者中≥3级的不良反应发生率分别为71%和45%(P=0.01)，A组最常见的≥3级的不良反应主要为疲乏、和呼吸困难，B组为疲乏。ORR分别为19%和20%(P=1.0)，6 个月PFS率分别为48%和38%(P=0.49)，中位PFS分别为6.3个月和4.5个月(P=0.11)，中位OS分别为12个月和9.9个月(P=0.10)。由于样本量小，故在进行血管生成标志物分析时将两组的数据合并。分析提示，基线水平时血管生成标志物没有预后价值；3个治疗周期之前，卵泡抑素(follistatin)水平更高的患者OS和PFS有明显改善(P≤0.02)，而白细胞介素-8(interleukin-8, IL-8)和血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactorBB, PDGF-BB)水平更高的患者OS更短(P≤0.02)，VEGFA水平更高的患者PFS更长(P=0.02)。通过分析来自具有最小等位基因频率的9个基因的遗传多态性分析显示120个标签单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)被成功进行了基因分型。在<5例患者中观察到的基因分型则需要再分组，如果再分组的频率≤10%，则在进行预后分析时需排除该SNP。当一个基因分型仅和A组相关时，分析只在A组进行。四种多态性如ABCB1的rs2235015、FGFR2的rs17542768和rs2071616、VEGFR的rs3024987和毒性降低相关；另外四种多态性如FGFR1的rs7012413、FGFR2的rs2912791和rs2981429、FLT4/VEGFR3的rs11748431和预后显著助相关；变异的等位基因如FGFR1的rs7012413、FGFR2的rs2912791、FLT4/VEGFR3的rs11748431SNP和更差的OS相关；变异的等位基因如FGFR2的rs2981429SNP和更长的PFS相关。该研究提示，西地尼布(30mg/d)联合卡铂/吉西他滨一线治疗晚期NSCLC的毒副作用比单用化疗更大；和化疗相比，在非选择NSCLC人群中，西地尼布联合卡铂/吉西他滨并不能改善ORR。FGFR1和VEGFR的多态性在涉及到VEGFR/FGFR激酶抑制剂时需进一步研究。

BR.24是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，旨在评价西地尼布(30 mg/d)联合卡铂/紫杉醇一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性[20]。结果发现，尽管该方案显示出一定的抗肿瘤活性，但因难以接受的毒副作用，试验被迫终止。BR.29研究将评价西地尼布(20 mg/d)联合卡铂/紫杉醇一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性[21]。

Gadgeel 等[22]开展了一项旨在评价西地尼布(30 mg/d)联合培美曲塞(500 mg/m2)二/三线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究。共入组31例患者。研究分为两组：以前未接受过贝伐单抗(A组)和接受过贝伐单抗治疗(B组)。31例可评价的患者中，ORR为16%(A组为10%，B组为25%)；DCR为71%(A组为74%，B组为67%)。3/4级非血液毒性反应包括疲乏(21%)、腹泻(9%)、厌食(6%)、高血压(3%)、心脏缺血(3%)、支气管胸膜瘘(3%)和食管炎(3%)；3/4级血液毒性反应包括中性粒细胞减少(21%)和发热性中性粒细胞减少(3%)。该研究提示，西地尼布联合培美曲塞二/三线治疗晚期NSCLC有一定疗效，毒副反应可耐受，值得进一步研究。

五、莫替沙尼(motesanib，AMG706)

作为一种烟碱衍生物，莫替沙尼是一种高选择性口服小分子多靶点激酶抑制剂，靶向作用于VEGFR1、2、3，PDGFR，c-KIT。和其他的TKIs一样，莫替沙尼通过与药物结合位点结合而抑制ABC转运蛋白的功能，进而在逆转与ABCB1、ABCG2、ABCC1和ABCC10等过表达相关的MDR方面发挥重要作用[23]。临床前研究显示，莫替沙尼能够诱导人乳腺癌、NSCLC及甲状腺髓样癌等肿瘤缩小。一项Ⅰ期临床研究对莫替沙尼治疗晚期实体瘤患者的疗效进行了评估。结果显示，4%的患者疗效为PR，61%的患者为SD。最常见的不良反应为高血压、乏力、腹泻、恶心、呕吐和头痛。该研究表明，莫替沙尼125 mg/d耐受性良好，可作为后续Ⅱ期研究的推荐剂量。一项比较莫替沙尼联合卡铂/紫杉醇和贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅱ期临床研究发现，两种方案的疗效未见明显差别。Kubota 等[24]进行了一项旨在比较莫替沙尼联合卡铂/紫杉醇(联合组)和单纯卡铂/紫杉醇(化疗组)一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性的随机、对照、双盲的国际多中心Ⅲ期临床研究(MONET1，NCT00460317)。莫替沙尼125 mg/d，卡铂AUC=6，紫杉醇200 mg/m2，iv，d1，q 21 d，共≤6个周期。主要研究终点为OS，次要终点为PFS、ORR和安全性。共有227例患者入组，随机分为联合组和化疗组。结果显示，联合组和化疗组的中位OS分别为20.9个月和14.5个月(P=0.0223)；中位PFS分别为7.0个月和5.3个月(P=0.0004)。两组≥3/4级的不良反应发生率分别为79%和61%。鳞癌患者经莫替沙尼治疗后咯血的发生率明显高于未经莫替沙尼治疗者；和安慰剂组相比，莫沙替尼治疗组患者早期死亡率更高。该研究提示，莫替沙尼联合卡铂/紫杉醇方案可显著改善亚洲晚期非鳞NSCLC患者的OS、PFS和ORR；但莫替沙尼联合卡铂/紫杉醇方案不良反应严重且发生率高，大大降低了其晋级一线治疗方案的可能性。

六、尼达尼布(nintedanib, BIBF1120)

尼达尼布是一种最新的口服吲哚酮类多靶点抑制剂，可同时抑制VEGFR(包括VEGFR1~3)、PDGF(包括PDGFα和β)和FGFR(FGFR1~3)，能竞争性结合受体酪氨酸激酶的ATP结合位点，进而阻断下游信号通路；在血管内皮细胞、周细胞及平滑肌细胞中，尼达尼布能潜在性的抑制促血管生成信号通路。该药还可抑制FLT-3、RET和Src激酶家族。所以，尼达尼布不仅能避免肿瘤通过逃逸机制而发展、转移，还可以抑制肿瘤血管形成；不仅在肿瘤血管形成的启动阶段发挥作用，还可在肿瘤血管广泛蔓延、繁殖阶段起效[25]。多项药代动力学和药效动力学研究显示，使用该药不出现其他TKIs导致的典型不良反应[26]。

临床前研究已经证明尼达尼布能够抑制肿瘤生长。Ⅰ、Ⅱ期临床研究发现，尼达尼布单药的MTD在高加索人群中为250 mg，bid，在日本人群中为200 mg，bid。尼达尼布联合卡铂/紫杉醇(一线)或尼达尼布联合培美曲塞(二线)治疗晚期NSCLC患者时的MTD为200 mg，bid。随后开展的Ⅰ、Ⅱ期临床研究初步证明尼达尼布能够抑制包括NSCLC在内的多种实体肿瘤的生长，不良反应可控[27]。与其他VEGF抑制剂不同的是，应用尼达尼布后发生高血压的几率更少[28]。基于上述研究，Reck等[29]进行了一项全球多中心、随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究(LUME-Lung 1, NCT00805194)，旨在比较尼达尼布联合多西他赛(尼达尼布组，n=655；尼达尼布200 mg，bid，d2~d21；多西他赛75 mg/m2，d1，iv，q21d)和安慰剂联合多西他赛(安慰剂组，n=659)二线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。共入组1314例患者，研究的主要终点为PFS，次要终点为OS。结果显示，尼达尼布组和安慰剂组的PFS分别为3.4个月和2.7个月(HR=0.79，P=0.0019)；在中位随访31.7个月之后，两组的OS分别为10.1个月和9.1个月(HR=0.94，P=0.2720)。亚组分析显示，在所有腺癌患者中，尼达尼布组(n=322)和安慰剂组(n=336)的中位OS分别为12.6个月10.3个月(HR=0.83，P=0.0359)；在鳞癌患者中，两组的OS分别为8.6个月和8.7个月(P=0.8907)。进一步分析发现，尼达尼布组(n=206)较安慰剂(n=199)组显著延长了在初始治疗9个月内即出现PD的腺癌患者的OS(10.9个月和vs. 7.9个月，HR=0.75，P=0.0073)。尼达尼布组≥3级不良反应的发生率明显高于安慰剂组，主要有腹泻(6.6%vs. 2.6%)、ALT升高(7.8%vs. 0.9%)、AST升高(3.4%vs. 0.5%)，两组分别为有35例和25例患者死于非疾病进展性不良事件，这些不良事件主要有败血症(5vs. 1)、肺炎(2vs. 7)、呼吸衰竭(4vs. 0)和肺栓塞(0vs. 3)。该研究提示，尼达尼布联合多西他赛是晚期NSCLC，尤其是腺癌二线治疗的有效选择。随后研究者对该研究中尼达尼布联合多西他赛抗血管生成治疗的特异性不良反应进行了研究[30]。结果显示，在所有接受过至少1种方案治疗的1 307例患者中，腺癌653例，鳞癌553例；两种组织学类型的胃肠道穿孔发生率相似且很低(均为0.5%)，高血压(3.5%vs. 0.9%)、皮疹(11%vs. 8.1%)、皮肤不良反应(13.0%vs. 10.7%)。皮疹和皮肤不良反应是两组主要的1/2级不良反应。两组中≥3级的血栓形成发生率均较低(2.1%vs. 3.1%)。在肺鳞癌患者中，尼达尼布组所有级别的出血发生率较安慰剂组略高(14.1%vs. 11.6%)，且多为1/2级出血。该研究表明，尼达尼布较其他血管生成抑制剂的不良反应发生率低且可耐受、可逆可控。

基于LUME-Lung 1研究所显示的突出疗效，欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)已经批准尼达尼布用于晚期肺腺癌患者的二线治疗[25]。

尼达尼布联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC取得了令人满意的效果，但尼达尼布联合培美曲塞能否重复演绎LUME-Lung 1的结果尚不清楚。Hanna 等[31]开展了一项和LUME-Lung 1设计相同的研究LUME-Lung 2(NCT00806819)。后者与前者之间唯一的区别就是将多西他赛改为培美曲塞。中期分析显示，尼达尼布联合培美曲塞和安慰剂联合培美曲塞的PFS分别为4.4个月和3.6个月(P=0.0435)，但两组的OS分别为12.2个月和12.7个月(P>0.05)。造成这种结果的原因可能为紫衫类药物与抗血管生成剂之间有协同作用，而抗代谢类抗肿瘤药物(如培美曲塞)与抗血管生成剂之间的可能缺乏协同作用。

七、阿西替尼(axitinib)

terleukin(阿西替尼也是一种口服的强效VEGFR1~3、PDGFR和c-KIT小分子TKI[32]。Ⅰ期临床研究显示，阿西替尼单药治疗包括NSCLC在内的36例晚期实体肿瘤表现出明显的抗肿瘤活性，MTD为5 mg，bid；常见的不良反应有疲乏、高血压、头痛及腹泻等[33]。基于上述研究，Schiller 等[34]进行了一项开放、多中心的Ⅱ期临床研究，旨在评价阿西替尼单药治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。共入组32例患者，9例患者未接受过化疗，23例接受了至少1个方案的化疗。结果显示在所有患者中，PR和ORR均为9%，DCR为41%，中位PFS为4.9个月；在未接受过化疗的患者中，PFS为9.2个月；在所有患者和阿西替尼一线治疗的患者中，OS均为14.8个月，1年生存率分别为57%和78%。3级不良反应主要为疲乏、高血压、腹泻、低钠血症和呕吐等。Martin 等[35]开展了一项Ⅰ期临床试验，以观察阿西替尼联合卡铂/紫杉醇或阿西替尼联合顺铂/吉西他滨治疗包括晚期NSCLC在内的实体瘤患者的疗效和安全性。共入组47例患者。结果显示，阿西替尼联合卡铂/紫杉醇治疗晚期NSCLC患者的ORR为29%，阿西替尼联合顺铂/吉西他滨的ORR为26%。DLTs包括疲乏、蛋白尿和皮疹。亚组分析显示，鳞癌患者对阿西替尼联合卡铂/紫杉醇方案的耐受性较好，未发现≥3级的咯血。阿西替尼单药及其联合化疗治疗晚期NSCLC的研究正在进行(NCT00735904，阿西替尼联合顺铂/吉西他滨一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅱ期研究)。

八、pazopanib

pazopanib的作用靶点和阿西替尼一样，同为多靶点小分子TKI。临床前研究显示，pazopanib可有效抑制血管形成。Altorki等[36]进行了一项Ⅱ期临床试验，目的是观察pazopanib单药作为可切除的Ⅰ/Ⅱ期NSCLC患者的新辅助治疗的疗效和安全性。共入组35例患者。结果显示，3例PR，5例出现3级毒副反应，主要包括ALT升高、高血压、呼吸困难、肺炎、尿路感染、皮疹、高血钾和淋巴细胞减少。1例患者在术后11 d出现双侧肺栓塞(4级不良反应)。在探索性分析细胞因子和血管形成因子时，发现术前接受pazopanib治疗的患者血浆中VEGFR2和胎盘生长因子(placental growth factor, PIGF)含量在术后明显降低(P均<0.0001)，且血浆VEGFR2含量与肿瘤缩小密切相关(P<0.05)。提示VEGFR2和PIGF可作为pazopanib疗效的预测性标志物。多个临床试验正在评价pazopanib单用或与化疗联合应用的疗效和安全性(NCT00775307，比较pazopanib和安慰剂在手术切除的Ⅰ期NSCLC辅助治疗中的作用和安全性的Ⅱ/Ⅲ期临床研究；NCT00866528，比较pazopanib联合紫杉醇和卡铂联合紫杉醇一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究；NCT01027598，比较pazopanib联合厄洛替尼和单用厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究；NCT01049776，观察pazopanib三线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究)。

以上可见，尽管多靶点小分子TKIs作用靶点多，但均与抗血管形成密切相关。多数多靶点药物的不良反应基本相似，但也各有特点。无论是一线还是二线，无论是单用还是联合化疗，索拉非尼对晚期NSCLC的治疗作用均非常有限，而且还可出现致死性不良反应；今后应加强对索拉非尼获益人群、索拉非尼联合何种化疗方案可能获益进行研究并寻找预测索拉非尼疗效的生物标志物。应用凡德他尼联合吉西他滨一线治疗老年晚期NSCLC患者时OS得到了显著延长；凡德他尼二线治疗晚期NSCLC的三项大型Ⅲ期临床研究结论不一：ZODIAC研究认为EGFR基因拷贝数增加或突变的晚期NSCLC患者应用凡德他尼联合多西他赛治疗可能使生存获益；EGFR基因拷贝数增加或突变有望成为预测凡德他尼联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC疗效的生物标志物；但ZEST研究和ZEPHYR研究则认为凡德他尼并不能延长晚期NSCLC患者的OS。关于舒尼替尼一线治疗晚期NSCLC的临床研究甚少；不论是Ⅱ期还是Ⅲ期临床研究，舒尼替尼单药或联合化疗二线治疗晚期NSCLC患者均不能改善其OS。西地尼布联合卡铂/紫杉醇一线治疗晚期NSCLC不能改善ORR，且毒副反应大；该药二、三线治疗可能有一定疗效，但需扩大样本量进行深入研究；探讨VEGFR和FGFR1基因多态性与疗效和毒副反应的关系可能是今后的研究方向。尽管莫替沙尼联合卡铂/紫杉醇可显著改善亚洲晚期非鳞NSCLC的OS、PFS和ORR，但因毒副作用大且发生率高而难以成为一线治疗方案。关于阿西替尼的临床研究尚少，一项小样本(32例)研究提示该药可能有一定临床应用前景，故值得进一步研究。关于pazopanib的临床研究甚少，且主要用于新辅助治疗，样本量很小，但该研究发现VEGFR2和PIGF可能为其疗效的预测因子，更多的研究结果值得期待。尼达尼布是近年来疗效最好、前景最为光明的多靶点TKIs之一。EMA已经批准该药用于晚期肺腺癌的二线治疗；药代动力学显示该药很少出现其他多靶点药物的典型毒副作用。

理论上，多靶点TKIs能够同时阻断多条与肿瘤相关的信号通路，较单靶点TKIs应具有明显的优势，代表着抗肿瘤药物发展的方向。的确，多靶点药物在临床前研究及Ⅰ、Ⅱ期临床研究中都表现出强大的抗肿瘤活性，但在大型Ⅲ期临床研究中大多数多靶点药物未给患者带来明显的临床获益，反而比单靶点药物表现出更多、更严重的毒副作用；部分多靶点药物需与化疗药物(主要是卡铂/紫杉醇)联合应用，这无疑使晚期患者雪上加霜。为何多靶点TKIs实际疗效和预期疗效相差如此之大，为何索拉非尼、舒尼替尼在肾癌中疗效如此之好，但在其他肿瘤中却未能演绎出同样的神话，这是非常值得深思的问题。虽名为多靶点药物，但临床试验及临床应用时均未进行相应靶点的检测；缺乏有临床价值的预测性标志物；临床医师在使用时往往不加选择；这些药物靶点虽多，但可能主次不明，也可能药物的靶点主次明确而我们并不知晓。基于以上原因，故而这种出现“靶而非靶”即用药针对性不强、获益人群不明确的现象。多靶点TKIs要打破僵局，走出困境，路在何方，能否在治疗前先选择性的检测多个驱动基因，尽可能的提高靶向人群的命中率，但这可能只是权宜之计。应用NGS或dPCR技术回顾性检测有效患者可能的分子标志物(驱动基因)并进行筛选、确认，明确多靶点药物疗效预测的生物标志物和获益人群，才有可能彻底解决多靶点药物面临的问题。

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(本文编辑：黄红稷)

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(收稿日期：2015-11-17)

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文献标识码：A

通讯作者：杨拴盈，Email: yangshuanying66@163.com

基金项目：国家自然科学基金资助(81172234)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.001