膦甲酸钠对复发性生殖器疱疹患者血液Th1/Th2平衡的调节作用



膦甲酸钠对复发性生殖器疱疹患者血液Th1/Th2平衡的调节作用

刘振强, 戚建明, 施林林

(解放军第101医院 皮肤性病科, 江苏 无锡, 214044)

关键词:膦甲酸钠; 复发性生殖器疱疹; 单纯疱疹病毒; Th1/Th2; 免疫功能

复发性生殖器疱疹(RGH)是由单纯疱疹病毒-2(HSV-2)感染所致，发病率逐年上升，临床较难治愈。研究表明，机体免疫状态对病毒抑制起关键作用，RGH患者细胞免疫功能低下，Th1/Th2细胞因子失衡，机体清除HSV能力降低，造成HSV的持续感染与反复发作[1-3]。膦甲酸钠是一种有效的非核苷类广谱抗病毒药物，可通过抑制HSV DNA聚合酶来抑制HSV增殖，对阿昔洛韦耐药的HSV病毒感染有效，对RGH疗效确切[4-5], 而膦甲酸钠对RGH患者体内Th1/Th2细胞因子平衡作用研究较少。本研究观察了膦甲酸钠对RGH患者血浆干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素-4(IL-4)水平的变化，探讨膦甲酸钠对Th1/Th2平衡状态及免疫功能的调节作用，现报告如下。

1资料和方法

选取2012年3月—2014年3月解放军第101医院门诊RGH患者58例作为RGH组。入组患者均符合2009年中华医学会制定的生殖器疱疹诊疗指南[6]规定的诊断标准。纳入标准: ① 已复发≥3次，就诊时正处于复发状态或处于复发前状态，具有刺痒或烧灼感等前驱症状; ② 外阴出现多个水疱或者糜烂面，发疱部位标本单纯疱疹病毒DNA检测阳性; ③ 治疗前2周内未应用抗病毒药物，治疗前3个月未使用免疫调节剂。排除标准: ① 前次治疗时疱疹清除不彻底; ② 合并其他慢性消耗性疾病; ③ 合并免疫系统疾病或其他性传播疾病; ④ 妊娠期或哺乳期女性; ⑤ 膦甲酸钠过敏患者，及肌酐清除率低于0.4 mL/(min·kg)的患者。其中男32例，女26例；年龄19～58岁，平均(37.21±10.46)岁；病程4月～3年，平均(19.56±5.33)个月。另选择同期健康体检者30例作为对照组，男17例，女13例；年龄20～60岁，平均(36.42±9.41)岁。2组性别、年龄等差异无统计学意义(P<0.05), 具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

治疗方法: RGH组所有患者应用膦甲酸钠注射液(3.0 g+0.9%生理盐水250 mL, 江苏正大天晴制药，国药准字H10980017), 静脉缓慢滴注, 1次/d, 连续用药14 d, 密切观察患者肌酐清除率，治疗期间禁止使用其他抗病毒药物。治疗结束随访6个月。

检测方法: RGH组患者分别于治疗前及治疗后3、6个月，抽取清晨空腹静脉血，置于肝素抗凝管内。采用ELISA法(试剂盒购自美国Biosource公司)，严格按照说明书操作，检测血浆IL-4和IFN-γ水平。对照组于体检时测定1次。

2结果

2.1　2组血浆IL-4和IFN-γ水平比较

与对照组比较，RGH组治疗前血浆IL-4水平显著升高(P<0.01)，而IFN-γ水平显著降低(P<0.01)。治疗后3个月时，RGH组血浆IL-4水平较治疗前显著下降(P<0.01), IFN-γ水平较治疗前显著增加(P<0.01); 组间比较，RGH组IL-4和IFN-γ水平与对照组仍有显著差异(P<0.01)。治疗后6个月时，RGH组血浆IL-4水平进一步下降(P<0.01), 而IFN水平较第3个月有所上升，差异具有统计学意义(P<0.05); 组间比较，RGH组IL-4水平仍高于对照组(P<0.01), 但IFN-γ水平与对照组无显著差异(P>0.05)。见表1。

2.2　RGH组治疗前及治疗后3、6个月内平均复发频率、平均皮损愈合时间变化

与治疗前比较，RGH患者治疗3、6个月的平均复发次数随时间增加而降低，皮损平均愈合时间随时间增加而减少，不同时间点之间，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表1　RGH组治疗前后血浆IL-4和IFN-γ水平变化　pg/mL

与对照组比较, **P<0.01; 与治疗前比较，##P<0.01;

与治疗后3个月比较, △△P<0.01, △P<0.05。

表2　RGH组治疗前后平均复发频率及平均皮损愈合时间变化±s)

与治疗前比较，**P<0.01，与治疗后3月比较，##P<0.01。

2.3　RGH组治疗前后生活质量变化

治疗后6个月，RGH患者在生理、心理、社会和环境4个领域生存质量评分与治疗前比较均提高，尤其在心理和社会领域，差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3　RGH组治疗前后生活质量变化±s)分

与治疗前比较，*P<0.05, **P<0.01。

3讨论

RGH由单纯疱疹病毒潜伏在机体内造成反复感染所致，发病率较高，女性患者易发展成宫颈癌或造成胎儿流产[7]。研究认为，RGH患者体内免疫功能低下，外周血T淋巴细胞亚群和免疫球蛋白的种类与数量发生变化[8]。正常情况下Th1/Th2处于平衡状态，维持机体正常的免疫状态。Th1细胞分泌IFN-γ等细胞因子，介导细胞免疫，Th2细胞产生IL-4等细胞因子，介导体液免疫，抑制自身免疫性疾病。HSV感染会引起机体的Th1型细胞免疫反应，而病毒感染引起的应激性反应导致机体发生炎症反应，Th1向Th2漂移，造成机体的免疫抑制，RGH患者体内潜伏的病毒于特定条件下被反复激活，进一步破坏患者的免疫系统[9]，因此针对该疾病的免疫干预治疗尤为重要。

膦甲酸钠为不依赖胸腺嘧啶激酶的非核苷类广谱抗病毒药物，直接作用于病毒DNA或RNA聚合酶的焦磷酸结合部位。研究表明，膦甲酸钠可调节水痘-带状疱疹患者外周血T淋巴细胞亚群，提高患者抗病毒免疫力[10]。膦甲酸钠联合CO2激光治疗可促进复发性尖锐湿疣患者血清Th1/Th2细胞因子平衡，促进人乳头瘤病毒(HPV)的清除，防止疾病复发[11]。膦甲酸钠联合干扰素治疗持续HPV感染患者，能够有效抑制HPV感染，减轻炎症反应，改善宫颈糜烂程度[12]。临床上对阿昔洛韦耐受的免疫力低下RGH患者，膦甲酸钠治疗有效[13]。

本研究结果显示, RGH患者IFN-γ水平较健康人群显著降低，而IL-4水平显著升高，可见RGH患者存在明显的Th1/Th2平衡失调。采用膦甲酸钠治疗后，RGH患者血浆IFN-γ水平显著升高、IL-4水平显著降低，且随着时间推移，改善作用越明显。同时，膦甲酸钠能有效地缩短皮损愈合时间，促进皮损的修复，降低复发频率，且随着治疗时间的延长，效果更显著。治疗6个月后，患者生存质量显著提高。

参考文献

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基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11523036)

收稿日期:2015-04-09

中图分类号:R 752.1

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)17-136-02

DOI:10.7619/jcmp.201517049