伏立康唑治疗儿童血液系统恶性肿瘤伴发侵袭性真菌感染的临床分析

赵爱玲 刘炜

伏立康唑治疗儿童血液系统恶性肿瘤伴发侵袭性真菌感染的临床分析

赵爱玲 刘炜

目的评价伏立康唑治疗儿童血液系统恶性肿瘤伴发侵袭性真菌感染的疗效及安全性。方法46例血液系统恶性肿瘤伴发侵袭性真菌感染的患儿, 给予伏立康唑治疗。重症者首日予以负荷剂量6 mg/ (kg·次), q.12 h., 次日起给予维持剂量4 mg / (kg·次), q.12 h.；轻症者给予伏立康唑片口服,剂量为200 mg, q.12 h., 序贯治疗14～42 d。观察疗效。结果伏立康唑有效率为67.4％, 只有少数患儿出现轻度肝功能损害、胃肠道反应、视觉异常等不良反应。结论伏立康唑治疗儿童血液系统恶性肿瘤伴发侵袭性真菌感染效果好, 毒副作用少, 是一种安全高效的抗真菌药物, 值得临床推广。

伏立康唑；侵袭性真菌感染；血液系统恶性肿瘤

随着化疗药物、免疫抑制剂、广谱抗生素以及激素等联合应用, 使得原本就存在免疫缺陷的血液系统肿瘤患儿侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的发生率不断增高。但是由于IFI病情进展迅速, 病死率高, 已成为威胁血液肿瘤患儿长期生存的主要因素之一。近年来, 中国侵袭性真菌感染工作组和儿科呼吸学组相继制订了有关IFI的诊疗标准和指南[1,2］, 为临床及时诊治儿童IFI提供了可靠的理论依据和实践指导。伏立康唑作为新型的三唑类药物, 具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点, 对念珠菌、曲霉菌及少见的霉菌均有良好的抗菌活性。本文回顾性分析3年来本科利用伏立康唑针剂或片剂治疗血液系统肿瘤合并IFI患儿46例, 并对临床疗效等方面进行分析。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本科2011年7月～2014年6月46例住院患儿为研究对象。其中男26例, 女20例。年龄10个月～14岁, 中位年龄8岁。根据形态学(M)、免疫学(I)、细胞遗传学(C)及分子生物学(M)诊断, 急性髓细胞白血病18例, 急性淋巴细胞白血病23例, 多发性骨髓瘤2例, 非霍奇金淋巴瘤3例。

1.2 主要临床表现 血液系统肿瘤合并IFI主要累及患儿呼吸系统, 发热为主要表现, 并伴有咳嗽咯痰、胸闷胸痛等,占80.4％ (37/46)。消化系统症状为腹痛、腹泻、恶心呕吐等,占13.0％ (6/46), 其中3例患儿同时累及呼吸和消化系统；口腔和血液系统占6.5％(3/46)。用伏立康唑前均联合使用过广谱抗菌药物(包括第三代头孢菌素、万古霉素等)。

1.3 诊断标准 参照中国IFI工作组制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则》, 将入选病例分为确诊IFI、临床诊断IFI、拟诊IFI3个等级[1,2］。

1.4 治疗方法 对于一般状况差、肺部或肠道等症状重的患儿给予伏立康唑针剂(辉瑞制药有限公司, 生产批号：9120501)静脉滴注, 首日给予负荷剂量6 mg/ (kg·次), q.12 h. ,共2次, 次日起给予维持剂量4 mg/ (kg·次), q.12 h.。一般状况好、肺部或肠道等症状轻的患儿给予伏立康唑片(辉瑞制药有限公司, 生产批号：910137536、910316038)口服, 剂量为200 mg, q.12 h., 序贯治疗14～42 d。根据临床症状、影像学变化和微生物学反应确定具体疗程。

1.5 疗效判定 按照中国IFI工作组制定的疗效标准[1］, 分为痊愈、显效、进步和无效。①痊愈：临床症状和体征消失,影像学检查基本正常；②显效：临床症状和体征好转, 影像学检查≥50％好转；③进步：临床症状和体征无好转或稍有好转, 影像学检查<50％好转；④无效：临床症状、体征及影像学检查均恶化。以痊愈和显效计算有效率, 进步及无效为无效病例。

1.6 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。计数资料以率(％)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析 本组46例使用伏立康唑治疗患儿中, 痊愈7例(15.2％), 显效24例(52.2％), 进步7例(15.2％), 无效8例(17.4％), 有效为31例(67.4％)；其中确诊组、临床诊断组和拟诊组的有效例数(率)分别为3例(75.0％)、9例(69.2％)和19例(65.5％)。确诊组和临床诊断组有效率高于拟诊组,但两组之间差异无统计学意义(P＞0.05), 见表1。此外,41例单用伏立康唑抗真菌治疗, 有效率为56.1％(23/41),5例给予伏立康唑与其他抗真菌药(如两性霉素B、卡泊芬净、伊曲康唑等)联合治疗, 有效率60.0％(3/5)；单用与联合治疗有效率相比, 差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 伏立康唑治疗血液肿瘤病侵袭性真菌感染疗效分析[n(％)］

2.2 真菌学结果46例病例中共培养出真菌12株, 具体为白色念珠菌5株(41.7％), 热带念珠菌2株(16.7％), 光滑念珠菌2株(16.7％), 曲霉菌3株(25.0％)；曲霉菌和热带念珠菌感染的有效率分别为67.0％和50.0％。

2.3 不良反应46例患儿中,5例出现轻度肝功能损害, 保肝治疗后恢复正常；3例出现胃肠道反应, 对症处理后缓解；1例口服伏立康唑片过程中出现皮疹, 停药后皮疹消失；1例出现黄视、视力减弱, 停药后症状消失；1例出现低钾血症,补钾治疗后指标恢复正常；其余患儿未出现明显不良反应。

3 讨论

IFI是血液系统恶性肿瘤患儿常见的严重并发症, 病死率达20％～30％, 急性白血病和接受造血干细胞移植治疗的病例中, 伴发IFI比例为26％～30％, 而且随着临床药物的不断应用, 发生率呈逐年上升的趋势[3-5］。相关报道, 急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤患者合并IFI发生率分别为35.4％,43.6％,22.2％和10.5％[6］。由于IFI起病隐匿, 临床症状不典型, 大部分患儿得不到及时有效的治疗, 常常成为血液系统恶性肿瘤患儿死亡的主要原因, 故及早有效的治疗可以降低患儿的病死率。

近年来, 由于有效的抗真菌药物应用, 降低了血液系统恶性肿瘤伴发IFI的病死率。据报道, 急性髓细胞白血病患者的病死率从以前的48％下降到38.5％, 经验性治疗能显著降低血液肿瘤患者IFI的发生, 且不增加不良反应[7］。伏立康唑作为一种新型三唑类广谱抗真菌药, 广泛应用于血液系统恶性肿瘤伴发IFI的治疗中, 其作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化, 发挥抗真菌作用[8］, 对酵母菌、念珠菌、曲霉菌均有较强的抗菌活性, 美国感染性疾病学会(IDSA)推荐将其作为经验性治疗曲霉菌病的一线方案[9］。熊慧华等[10］研究显示, 伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染疗效优于传统两性霉素B, 对于氟康唑和伊曲康唑耐药的念珠菌亦有明显的作用。

由于血液系统恶性肿瘤伴发IFI比较隐匿, 临床症状不典型, 真菌培养阳性率不高, 多数情况下只能根据临床经验进行判断, 这就决定了绝大多数是预防性、经验性的治疗[10］。本组46例病例中,50％～85％长期反复化疗, 并使用过免疫抑制剂、激素等药物, 感染时多数患儿发热, 严重者出现低氧血症。同时本组确诊病例仅占8.7％, 大多为临床诊断和拟诊病例；使用伏立康唑治疗后, 总有效率为67.4％, 其中确诊组、临床诊断组和拟诊组的有效率分别为75.0％、69.2％和65.5％, 虽然确诊组和临床诊断组有效率高于拟诊组, 但两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。

伏立康唑最为常见的不良反应为视觉障碍、发热、皮疹、恶心呕吐以及呼吸功能紊乱等, 而实质脏器功能损伤较少见。本研究中5例患儿出现轻度肝功能损害, 其次为胃肠道反应,给予对症处理后恢复正常, 治疗的病例未出现严重不良事件。本研究进一步揭示伏立康唑是一种安全性好、疗效高、不良反应小的抗真菌药, 其特点使其将成为治疗儿童血液系统恶性肿瘤伴发IFI的一线药物, 但其有效性和安全性还需更多大规模的临床试验证实, 使其更好的为临床所用, 挽救更多患儿的生命。

[1]中国侵袭性真菌感染工作组. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订). 中华内科杂志,2010,49(5):451-454.

[2]中华医学会儿科学分会呼吸学组, 《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009版). 中华儿科杂志,2009,47(2):96-98.

[3]周晖, 陈小会, 章亮, 等. 伏立康唑针剂治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染18例临床分析. 现代实用医学,2013,25(7):815-817.

[4]王婉玲, 陶义鹏, 吴隼. 伏立康唑治疗血液病患者侵袭性真菌感染26例疗效观察. 现代肿瘤医学,2011,19(6):1226-1227.

[5]刘晓, 秦兰, 李薇, 等. 血液病合并侵袭性真菌感染应用伏立康唑治疗的临床分析. 中国实用医药,2013,8(33):149-150.

[6]李明伟, 余丽梅, 张维. 伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌感染42例. 中国药业,2014,23(1):68-69.

[7]Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEIFEM-2008 registry study. Haematologica,2010,95(4):644-650.

[8]于文征, 陈绍水. 伏立康唑防治血液系统恶性肿瘤并发侵袭性真菌感染的疗效分析. 中国医师进修杂志,2012,35(24):30-32.

[9]王智, 冯金萍, 陆时运, 等. 伏立康唑静脉序贯口服治疗血液病患者合并侵袭性真菌感染的疗效. 中国全科医学,2011,14(8):899-902.

[10]熊慧华, 余忠贞, 石磊, 等. 伏立康唑治疗恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的临床观察. 临床内科杂志,2008,25(10):669-671.

Clinical analysis of voriconazole in the treatment of pediatric hematological malignancies complicated with invasive fungal infection

ZHAO Ai-ling, LIU Wei. Department of Hematology and Oncology, Zhengzhou City Children's Hospital, Zhengzhou450053, China

ObjectiveTo evaluate the curative effect and safety of voriconazole in the treatment of pediatric hematological malignancies complicated with invasive fungal infection.MethodsA total of46 children of hematological malignancies complicated with invasive fungal infection received voriconazole for treatment. The severe cases received load dosage of6 mg/(kg·time), q.12 h. at the first day, and then received maintenance dose of4 mg/(kg·time), q.12 h. from the next day on. The mild cases were treated by oral administration of voriconazole by200 mg, q.12 h. for14～42 d of sequential therapy. Curative effects were observed.ResultsThe effective rate of voriconazole was67.4％. There were only a few children with the adverse effect as liver dysfunction, gastrointestinal react, and paropsis.ConclusionVoriconazole has good effect in the treatment of pediatric hematological malignancies complicated with invasive fungal infection with few toxic and side effect. It is an effective and safe antifungal drug, which is worth clinical promotion.

Voriconazole; Invasive fungal infection; Hematological malignancies

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.02.006

2014-10-24］

450053 郑州市儿童医院血液肿瘤科