IgG4相关性米库利兹病1例

李常栋 沈志斌

·病例报告·

IgG4相关性米库利兹病1例

李常栋 沈志斌

资料患者男性，48岁。因双眼及双侧面部肿胀1年多入院。患者自诉1年多前无明显诱因出现双眼及双侧面部肿胀，局部无发红、压痛，全身无发热、畏寒，无口干、眼干、关节肿痛、口腔溃疡、脱发等症状。病程期间患者未行任何治疗。1个多月前因双眼干涩就诊于温州某医院，诊断为“干眼症”，给予人工泪液滴眼后上述症状无明显改善。前往上海交通大学医学院某附属医院，行眼眶、颌面部CT检测提示：双侧腮腺、泪腺弥漫性病变,干燥综合征(sjogren syndrome,SS)待排，右眼外直肌增粗。因患者自身原因未进一步诊治。患者于12月15日就诊于我科。患者既往体健，无特殊个人史和家族史。入院后体格检查。专科检查：双眼视力为1.0；右眼眼压为15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左眼为17 mm Hg；双眼上睑弥漫性肿胀，结膜轻度充血，角膜明，前房中深，瞳孔等大、等圆约3 mm×3 mm，对光反射灵敏，晶状体清，后节(-)；双侧面部对称性肿大；心、肺、腹均未见异常。辅助检查：凝血功能正常，乙肝、梅毒、获得性免疫缺陷综合征、甲状腺功能、癌胚抗原、抗核抗体谱均(-)；补体：C3为0.14 g/L,C4为0.73 g/L；血沉(ESR)为36 mm/h；免疫球蛋白：IgG为23 g/L(正常值为11.5～14.2)；IgG4为41 g/L(正常值为0.035～1.500)；SPECT唾液腺动态显像：双侧腮腺、颌下腺摄取、排泄功能正常；腹部彩超：肝、胆、胰、脾、双肾声图像均未见明显异常。胸部、全腹CT检查：双肺散在分布少许斑片及条索影，纵隔内及右侧腋窝淋巴结增大，全腹CT平扫均未见明显异常。甲状腺彩超：甲状腺右叶囊性结节。请风湿免疫科会诊，经腮腺活检，病理检测及免疫组织化学(图1～3)：CD138(+)，IgG(+)，IgG4(+，>50个/HFP)；确诊为IgG4相关性疾病(IgG4定量+腮腺免疫组织化学在四川大学华西医院检测)。转入风湿免疫科治疗,入科后给予泼尼松40 mg/d，治疗3周后逐渐减量。1个月后患者双眼及面部肿胀明显消退；免疫球蛋白：IgG为12 g/L，IgG4为1.3 g/L。

讨论IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是以1个或多个组织器官局限性或弥漫性肿大为特征的一组自身免疫性疾病，主要表现为受累脏器肿胀、增大，血清IgG4细胞水平明显增高(>1.35 g/L)，IgG4浆细胞在组织中浸润为主要特点，多累及泪腺、唾液腺、颌下腺、胰腺、腹膜后组织等多个器官或组织，其中胰腺组织受累最为常见，累及泪腺和唾液腺的被称为IgG4相关性米库利兹病(IgG4-related Mikulicz disease, MD)[1-3]。IgG4是免疫球蛋白IgG的亚型之一，含量最低，健康人血清中IgG4仅占总IgG的3%～6%[4]。Funakoshi等[5]

图1. 腮腺组织可见灶性区间质纤维组织增生伴淋巴细胞及浆细胞浸润(HE×100)

图2. IgG4阳性的浆细胞增多并聚集成团，IgG4阳性浆细胞绝对值>240个/HPF(2A)，CD138(+)(2B) ；中倍放大

图3. IgG4阳性浆细胞位于增生的淋巴滤泡周围，IgG4阳性浆细胞绝对值>50个/HPF；中倍放大

在支气管哮喘、大疱性皮肤病、湿疹患者的血清中发现IgG4水平明显升高，但具体发病机制尚不清楚。近年来随着对IgG4-RD的深入研究，发现MD也是一种IgG4-RD，因MD患者血清中IgG4水平显著升高，而自身抗体正常。多数学者认为MD是SS的一种亚型，同属于IgG4-RD。2008年日本SS协会提出了MD的诊断标准：①病程≥3个月；②双侧泪腺、腮腺、颌下腺中至少有2对出现对称性肿大；③血清IgG4水平明显升高和(或)在泪腺及唾液腺或颌下腺组织中发现大量IgG4阳性浆细胞[1]。Takahira等[6]研究表明，患者泪腺、腮腺等组织肿大可能是由多种成分组成的，大部分是淋巴细胞增生所致，可表现为恶性淋巴瘤和眼眶炎性假瘤，如反应性淋巴增生或浸润。由于泪腺与眼其他附属器相邻，只要一个附属器受累均可累及眶周任何器官，如眼外肌、泪腺、视神经甚至泪囊。慢性眼睑肿胀和眼球突出是常见的临床症状，常不伴有疼痛，如眼外肌受累，眼球运动就会受到限制，视神经受累可以引起视力障碍[7]。Yamamoto等[8]报道，MD患者的腮腺造影并没有和SS患者一样出现“苹果树”样改变，且腮腺功能均正常或轻微异常。值得一提的是，SS患者血清中IgG4水平未见升高，组织病理学也无明显IgG4阳性淋巴细胞。即使侵犯到泪腺、腮腺或颌下腺，也没有出现口干及眼干的症状，这足以说明本例患者即使腺体明显肿胀，风湿因子阳性也没有出现SS症状的原因。

MD患者常因双侧“泪腺或腮腺肿大”就诊，主要表现为双侧泪腺、腮腺和(或)颌下腺无痛性对称性肿大，60%患者伴有口干、眼干症状，但口干、眼干症状比SS患者轻。而关节胀痛、发热等风湿性疾病症状少见，常不伴全身结缔组织病，一般腺体分泌功能正常或有轻至中度下降。IgG4阳性MD患者最常见的涎腺外受累病变依次为RPF、AIP、TIN等[9]。组织学表现：对MD患者腺体标本进行苏木素-伊红(hematoxylin eosin,HE)染色，镜下可见腺泡和导管周围大量单核细胞浸润，与SS非常相似。常规HE染色很难区分MD和SS。因此，临床上常用抗IgG4抗体染色的方法来鉴别。MD患者的腺体组织可见导管和腺泡细胞周围有大量IgG4浆细胞浸润；而SS患者的腺体组织中未见到IgG4浆细浸润，因为这些细胞表面表达的是CD138，所以与浆细胞有明显的区别[10]。

诊断MD时还应与以下疾病相鉴别。①SS:以前临床上常将MD误诊为SS。SS起病多隐匿，呈慢性进行性，临床表现主要为口干、眼干，并可因其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害。查体可发现泪腺、涎腺弥漫性肿胀，伴或不伴局部或全身淋巴结肿大，腺体肿胀一般为非对称性、反复发生的特点。而MD最主要的特征之一就是，2个以上的腺体和主要的泪腺持续(>3个月)对称性、无痛性肿大，但应排除如结节病和淋巴组织增生等疾病所致的相关腺体肿大[11]。②涎石病：多发于青年男性，最常累及颌下腺和腮腺，较少累及舌下腺和小涎腺。涎石病患者主要特征为进餐时颌下腺出现胀痛，餐后逐渐消失。HE染色可见：①涎腺导管扩张，导管上皮鳞状上皮化生，表面糜烂或溃疡形成，管腔内可见中性粒细胞聚集；②腺导管周和小叶内可见不同程度的中性粒细胞浸润，腺导管间质周围仅有少量淋巴细胞及浆细胞浸润；③在有涎石的导管管腔周围可见纤维化。免疫组织化学检测显示，腺体组织内IgG4浆细胞/IgG浆细胞比值均达不到MD的诊断标准[12]。

本例患者双侧泪腺及双侧腮腺对称性无痛性肿大1年多，血清IgG、IgG4水平明显升高，免疫组织化学检测腮腺组织中有大量IgG4阳性浆细胞浸润，符合MD的诊断标准。本例患者易被误诊为淋巴瘤、SS或肿瘤等。因此，如发现上睑无痛性弥漫性肿胀(排除周围脂肪或肌肉病变)和(或)伴有无痛性腮腺肿大的患者，除需要考虑此病或全身免疫性疾病等外，还应积极对受累组织行病理检验，这对于病变的确诊至关重要，否则会延误病情，随后很可能累及多个器官，造成严重后果。

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(本文编辑 诸静英)

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沈志斌(Email：931198126@qq.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.06.016

2015-03-16)