急性心肌梗死患者PCI术后应用重组人脑钠肽长期随访观察

崔丽杰，李占全，苗志林，袁龙



急性心肌梗死患者PCI术后应用重组人脑钠肽长期随访观察

崔丽杰，李占全，苗志林，袁龙

目的 观察急性心肌梗死(AMI)患者直接经皮冠状动脉支架植入术(PCI)后静脉应用重组人脑利钠肽(rhBNP)的长期疗效。方法 选择98例AMI患者，随机分为rhBNP治疗组52例和生理盐水对照组46例。2组患者均予以药物治疗及直接PCI术。治疗组：直接PCI术中及术后静脉应用rhBNP，先按1.5μg/kg负荷剂量静脉推注(>3min)，后按0.01μg·kg-1·min-1静脉滴注(持续48h)；对照组：PCI术中及术后应用生理盐水静脉滴注。2组在PCI术前检测血浆NT-proBNP。长期随访2.5～3年,观察主要心血管事件(MACE)、心功能及血浆NT-proBNP变化。结果 随访2.5～3年，平均2.7年。治疗组完成随访48例，对照组40例，治疗组血浆NT-proBNP显著低于对照组[分别为(971±89)pg/ml和(1644±106)pg/ml，t=0.275，P=0.04]；治疗组SV、LVEF高于对照组[分别为(46.2±4.2)ml和(50.1±6.7)ml，t=-1.870，P=0.03；(43.6±2.2)%和(48.6±2.4)%，t=-1.896，P=0.04]，LVEDD低于对照组(t=0.246，P=0.04)；治疗组再发心力衰竭住院2例(4.2%)，低于对照组7例(17.5%)(P=0.04)。结论AMI患者直接PCI术后早期应用rhBNP，长期随访观察可显著改善心功能。

心肌梗死，急性；重组人脑利钠肽；心功能

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.004

脑钠肽(brain natriuretic piptide, BNP)是由32个氨基酸残基组成的17环状多肽，BNP通过与其特异性受体结合，促使cGMP(第二信使)水平升高，介导一系列生理学效应，包括利钠、利尿、扩张血管，抑制交感神经及RAS系统的活性等，进一步改善心功能。重组人脑钠钛(rhBNP)，已被美国FDA批准为急性失代偿性心力衰竭治疗的一线用药，其另一个治疗前景为心肌梗死后的早期治疗。急性心肌梗死(AMI)是严重危害人类健康的一类疾病，AMI后随着左室重构的发生，心脏收缩功能受损，之后出现心功能不全。Kuga等[1]对AMI患者静脉应用硝酸甘油或重组人ANP，30 d后重组人ANP组相比对照组左室重构有所减轻。我们前期研究结果显示AMI患者直接PCI术后，早期应用rhBNP安全可行，且应用外源性rhBNP可能减轻心肌损伤[2]。现观察急性前壁心肌梗死患者直接PCI术术中及术后静脉应用rhBNP后长期随访结果，探讨治疗AMI新方法。

表1 2组基线情况比较 [例(%)]

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年1月—2012年12月收治AMI患者98例。AMI诊断标准[3]：必须至少具备下列3条标准中的2条：(1)缺血性胸痛的临床病史，胸痛时间≥30 min；(2)心电图的动态演变，相关导联ST段抬高≥0.05 mV；(3)心肌坏死的血清心肌标志物浓度的动态改变，肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌钙蛋白(T或I)升高。入选标准：(1)年龄>18岁；(2)根据临床症状、心电图或心肌酶学确诊为前壁AMI；(3)首次AMI；(4)发病12 h内(或虽超过12 h但缺血症状仍持续)且拟于有效时间窗内进行急诊PCI的急性前壁或广泛前壁心肌梗死患者；(5)知情并签署知情同意书。排除标准：(1)收缩压<90 mm Hg，血容量不足；(2)严重肝、肾功能不全；(3)风湿性心脏病、肺源性心脏病；(4)AMI机械性并发症；(5)各种感染、恶性肿瘤等影响长期预后的疾病；(6)对rhBNP过敏；(7)急性下壁心肌梗死。入选患者随机分为rhBNP治疗组52例和对照组46例。2组在性别、年龄、体质量、病变程度、血栓负荷、术后血流TIMI分级、开通血管距AMI发病时间方面均无统计学差异，具有可比性，见表1。此研究方案经辽宁省人民医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 患者均采用常规药物治疗及直接PCI术。常规药物治疗包括阿司匹林、氯吡格雷、β-受体阻滞剂、ACEI或ARB、硝酸酯类以及他汀类调脂药物。治疗组：PCI术中及术后应用rhBNP(商品名：新活素，深圳康哲药物有限公司生产)1.5 μg/kg 负荷剂量静脉推注(>3 min)，后以0.01 μg·kg-1·min-1静脉滴注(持续48 h)；对照组：常规直接PCI术。术中及术后采用生理盐水持续静脉滴注(48 h)。

1.3 观测指标 (1)血浆NT-proBNP(pg/ml)：PCI术前当日、AMI后2.5～3年(中位数2.7年)，采用酶联免疫吸附(ELISA)法测量BNP值。试剂盒购于BPB Biomedicals, Inc 公司，严格按说明书操作。(2)心脏彩超多普勒超声及左心功能测定：AMI 1周内、AMI治疗后2.5～3年(中位数2.7年)检查，应用PHILIPsonos-7500彩色多普勒超声仪，探头频率2～4 MHz，测量左室舒张末期内径(LVEDD)和收缩末期内径(LVESD)，计算每搏量(SV)及左室射血分数(LVEF)，重复3次取平均值。(3)主要心血管事件：随访2.5～3年(中位数2.7年)后，记录可能或确定的室颤、心源性死亡、再发心绞痛、急性左心衰竭发作住院治疗等。

2 结 果

2.1 随访情况 2组共完成随访88例,其中治疗组48例,对照组40例。失访患者因电话及信函联系不到而失访。2组在高血压、心率、高LDL-C血症、血糖、吸烟方面无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者在血压、心率、高LDL-C血症、血糖、吸烟比较

2.2 血浆NT-proBNP比较 对照组、治疗组术前NT-proBNP水平分别为(585±83)pg/ml和(537±64)pg/ml(t=0.530,P=0.87)；PCI术后终点随访治疗组显著低于对照组分别为(971±89)pg/ml和(1644±106)pg/ml(t=0.275,P=0.04)。

2.3 心脏超声心动图比较 与AMI后1周内比较，PCI术后终点随访治疗组LVEDD有减少趋势(t=-1.886，P=0.05)，SV及LVEF无明显差异(P>0.05)；对照组LVEF显著降低(t=-2.164，P=0.04)，SV及LVEDD无明显差异(P>0.05)。AMI1周内治疗组与对照组比较，LVEF、SV及LVEDD均无明显统计学差异(P>0.05)。PCI术后终点随访，与对照组比较，治疗组LVEF显著升高(t=-1.896，P=0.04)；SV显著升高(t=-1.870，P=0.03)；LVEDD显著降低(t=0.246，P=0.04)。见表3。

表3 2组患者心功能比较

注：与AMI后1周比较，aP<0.05；与对照组同时点比较，bP<0.05

2.4 心脏不良事件 治疗组心力衰竭再住院发生2例(4.2%)，低于对照组7例(17.5%)(χ2=4.225,P=0.04)。再发心绞痛住院治疗组为4例(8.3%)低于对照组的6例(15.0%)(χ2=0.963,P=0.33)；2组各有1例死亡病例发生(χ2=0.017,P=0.89)。

3 讨 论

BNP钠肽属于利钠肽家族，最初是从猪脑组织中分离，故称之为脑利钠肽，但其合成及分泌主要在心室肌细胞。BNP通过与利钠肽受体(NPR)结合发挥生物学作用。Breidthardt等[4]研究证实了BNP和NT-proBNP在HF诊断中的高度相关性。Hama等[5]证实AMI后，BNP分泌增加与缺血损伤及局部室壁牵张力增加这2个因素有关。AMI后BNP水平升高，实际上起到自我调节、自我保护、代偿心功能衰竭的作用。多项研究显示血浆BNP水平可作为左室重构的预测因子，对AMI的转归及预后有重要临床意义[6～8]。近期Niu等[9]研究证实血浆BNP的水平与AMI的梗死面积密切相关。正是基于这种现象，我们对急性前壁心肌梗死，未出现心功能不全的患者急诊PCI术后应有rhBNP来探索对AMI近远期预后的影响。

rhBNP是通过重组DNA技术合成的生物制剂，相比内源性多肽有共同序列，因而作用机制相同。2001年8月美国FDA正式批准rhBNP可用于急性失代偿性心力衰竭；我国自行研发的rhBNP(新活素)于2005年4月被SFDA批准上市。多中心临床试验显示新活素能显著改善急性失代偿性心力衰竭患者的血流动力学、呼吸困难程度及全身临床状况，在有效降低PCWP方面优于硝酸甘油，其安全性与硝酸甘油类似。动物实验显示应用BNP预保护下可减少兔缺血再灌注损伤及心肌细胞凋亡[10]。临床研究显示急性前壁心肌梗死患者小剂量应用rhBNP安全可行，1个月随访发现可改善左心功能和改善左室重构[11，12]。我们前期研究结果也显示AMI患者应用rhBNP随访6个月后明显改善心功能指标[13]，但rhBNP对AMI远期预后的报道较少。日本学者Kitakaze等[14]对1 216例AMI患者PCI术后应用rhBNP随访2.5年后发现急性期可以减少梗死面积，可减少缺血再灌注损伤，远期随访较对照组有更好的临床转归。但影响AMI长期预后的因素很多，本研究患者入院后介入治疗血管开通情况，微循环灌注情况，开通血管距离AMI发病时间，以及随诊中二级预防药物治疗血压、血脂(LDL-C)、血糖、心率达标情况，吸烟等方面2组均无明显差异，长期随访观察治疗组血浆NT-proBNP显著低于对照组，且超声心动图结果均提示心功能改善，也说明急性前壁心肌梗死患者PCI术后早期应用rhBNP对患者远期预后有利，也与上述研究结论相符。近期Lyu等[15]对20项试验中的1 389例AMI患者应用rhBNP的荟萃分析也显示ANP/BNP灌注可能对AMI患者的左室功能具有保护作用。Sangaralingham等[16]开展的大规模急性前壁心肌梗死后早期小量应用奈西利肽72h，观察其临床效果的试验尚在观察中，我们期待试验结果的发布。

总之，BNP是由心脏分泌的一种心血管调节肽，参与心血管系统的病理生理全过程。rhBNP在AMI治疗中有广阔的应用前景，有可能是急性心肌梗死治疗的新药物，为临床治疗提供新思路。

1KugaH，OgawaK，OidaA，etal.Administrationofatrialnatriureticpeptideattenuatesreperfusionphenomenaandpreservesleftventricularregionalwallmotionafterdirectcoronaryangioplastyforacutemyocardialinfarction[J].CircJ, 2003,67(5):443-448.

2 崔丽杰，李占全，袁龙，等.急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗围手术期应用重组人脑利钠肽后脑利钠肽和肌酸激酶同工酶变化及安全性观察[J]. 中国心血管杂志,2010,15(3)182-185).

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Long-term follow up of applying of rhBNP in patients with AMI after primary percutaneous coronary intervention

CUILijie,LIZhanquan,MIAOZhilin,YUANLong.

DepartmentofCardiology,LiaoningPeople'sHospital,Shenyang110016,China

Objective To observe the long-term effect of intravenous recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) on acute myocardial infarction (AMI) patients after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods Ninty-eight cases of patients with AMI were randomly divided into rhBNP treatment group with 52 cases and normal saline control group with 46 cases. 2 groups of patients were treated with drug treatment and PCI operation. Treatment group: intraoperative and postoperative intravenous application of rhBNP was used, according to the 1.5 μg/kg loading dose of intravenous injection (>3 min), followed by 0.01μg·kg-1·min-1(for 48 h); control group: during PCI operation and post operation application of intravenous saline infusion. Plasma NT-proBNP before PCI in the 2 groups were tested. Long-term follow up of 2.5-3 years, major adverse cardiovascular events (MACE), cardiac function and plasma NT-proBNP changes were observed.Results Followed up for 2.5-3 years, average of 2.7 years. The treatment group with 48 cases were completed the follow-up, 40 cases in the control group were completed the follow-up, the plasma NT-proBNP in treatment group was significantly lower than that of the control group [(971±89) pg/ml and (1644±106) pg/ml,t=0.275，P=0.04];SV,LVEFinthetreatmentgroupwerehigherthanthecontrolgroup[(46.2±4.2)mland(50.1±6.7)ml,t=-1.870，P=0.03;(43.6±2.2)%and(48.6±2.4)%,t=-1.896，P=0.04],LVEDDwaslowerthancontrolgroup(t=0.246，P=0.04); 2casesinthetreatmentgrouprecurredofheartfailure(4.2%),whichislowerthanthatofthecontrolgroupof7cases(17.5%) (P=0.04).Conclusion It demonstrated tha the long-term follow up revealed that early application of rhBNP after PCI in AMI patients could significantly improve heart function.

Myocardial infarction，acute;Recombinant human brain natriuretic peptide; Heart function

110016 沈阳，辽宁省人民医院心内科

2014-09-30)