恩替卡韦联合吗替麦考酚酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎疗效评价

袁飞远

（四川省凉山彝族自治州第一人民医院，四川 西昌 615000）

恩替卡韦联合吗替麦考酚酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎疗效评价

袁飞远

（四川省凉山彝族自治州第一人民医院，四川 西昌 615000）

目的 探讨恩替卡韦联合吗替麦考酚酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBVGN）的临床疗效并评价其安全性。方法 选择收治的HBVGN患者58例，随机分为对照组和观察组，各29例。对照组予恩替卡韦联合醋酸泼尼松龙，观察组予恩替卡韦联合吗替麦考酚酯。结果 对照组患者治疗总有效率为89.65%，高于对照组的75.86%（P＜0.05）。两组患者 HBV-DNA水平较治疗前均明显下降（P＜0.05），但组间未见显著性差异（P＞0.05）。治疗后两组患者24 h尿蛋白及血肌酐较前均有明显下降，且观察组下降程度较对照组明显（P＜0.05）。治疗后两组患者白蛋白较前明显上升，而丙氨酸氨基转移酶及天门冬酸氨基转移酶较前明显下降（P＜0.05），而治疗后两组上述指标间未见明显差异（P＞0.05）。两组患者药品不良反应发生率间未见明显差异（P＞0.05）。结论 恩替卡韦联合吗替麦考酚酯治疗HBVGN疗效确切，且安全性良好。

恩替卡韦；吗替麦考酚酯；乙型肝炎病毒相关性肾炎；临床疗效；安全性

乙型肝炎病毒(HBV)相关性肾炎（HBVGN）是HBV直接或间接侵入人体，产生大量乙型肝炎病毒表面抗原免疫复合物沉积并吸附在肾小球内而诱发的肾小球肾炎，是常见的继发性肾小球疾病[1]。目前尚无有效的治疗手段，临床治疗难度较大。现行的治疗方案治疗以抗病毒基础上行免疫抑制治疗为原则，以减少免疫复合物对肾小球的损害[2]。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，是目前抗HBV的一线用药，具有抗病毒作用确切、耐药率较低的特点[3]。吗替麦考酚酯为免疫抑制剂，能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤代谢途径，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用[4]。笔者观察了恩替卡韦联合吗替麦考酚酯治疗HBVGN的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2012年3月至2015年3月收治的HBVGN患者58例，纳入标准[5]：有HBV感染的血清学证据，未作肾活检者需具备HBeAg或HBeAb或HBcAb-IgM或HBV-DNA阳性；患肾小球肾炎并可除外狼疮性肾炎等其他继发性肾小球疾病；表现为肾病综合征者必须肾活检肾切片上找到HBV抗原。排除标准：合并肝硬化及肝癌；合并其他原因引起的肾小球损害；药物过敏；妊娠期及哺乳期妇女。所有患者均签署知情同意书，试验内容经医院医学伦理委员会批准。将患者随机分为对照组和观察组，各29例。对照组中，男19例，女10例；年龄21～53岁，平均（42.53± 5.63）岁。观察组中，男 21例，女 8例；年龄 22～61岁，平均（44.87±8.13）岁。两组患者基线资料呈正态分布，经统计未见显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均给予常规对症治疗。对照组加用恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格为每片0.5 mg）口服，每日1片，疗程6个月；同时口服醋酸泼尼松片（新乡市新辉药业有限公司，国药准字H41021534，规格为每片5 mg），每日以1 mg／kg剂量顿服，4～8周后开始减量，每周减为原剂量的1／5，直至停药；口服激素期间，同时给予奥美拉唑肠溶片（上海信谊天平药业有限公司，国药准字 H19980124，规格为每片20 mg）口服，每日2次，每次1片，阿法骨化醇片（日本TEIJIN PHARMA LIMITED，注册证号 H20100370，规格为每片 1.0 μg）每日1片。为预防激素副作用的药物，与激素同用同停。观察组口服恩替卡韦方法同对照组，同时联合口服吗替麦考酚酯胶囊（上海罗氏制药有限公司，国药准字 H20031240，规格为每粒0.25 g）1.0 g／d(体重＜50 kg)或1.5 g／d(体重＞50 kg)，分2次空腹口服，疗程为6个月。治疗过程中定期监测肝肾功能。

1.3 观察指标及疗效评价

疗效评价：显效，临床症状消失，尿常规正常或24 h尿蛋白定量正常(＜0.3 g／d)，肾功能稳定，血丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白蛋白正常，血清HBV-DNA转阴；有效，临床症状减轻，血白蛋白上升至32 g／L，尿蛋白减少或24 h尿蛋白定量较治疗前下降＞50%，血清HBV-DNA定量下降＞2log10但未降至正常范围；无效，临床症状和实验室检查结果均无改善或加重者。前两者合计为总有效。观察指标：病毒活动指标HBV-DNA；24 h尿蛋白、血肌酐（Cr）；白蛋白（ALB）、ALT、天门冬酸氨基转移酶（AST）；治疗过程中药品不良事件。

1.4 统计学处理

采用 SPSS 19.0统计学软件分析。计量数据以均数 ±标准差（±s）表示，行 t检验；计数资料以百分比表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1和表2。治疗过程中，对照组出现1例精神亢奋症状，2例粪便隐血阳性，不良反应发生率为10.34%。观察组出现2例腹泻症状，不良反应发生率为6.91%。上述患者经加强对症处理后症状均明显改善，无严重药品不良反应发生。两组患者药品不良反应发生率间未见明显差异（P＞0.05）。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%），n=29]

表2 两组患者临床指标比较（±s）

表2 两组患者临床指标比较（±s）

注：与本组治疗前相比， P＜0.05；与对照组治疗后相比， P＜0.05。

指标 对照组 观察组HBV-DNA 24 h尿蛋白（g／L）Cr（ mol／L）ALB（g／L）ALT（U／L）AST（U／L）治疗前（3.13±0.56）×1074.35±1.13 90.23±23.51 22.35±5.36 174.31±33.06 87.39±13.28治疗后（0.83±0.27）×1032.35±1.05 60.08±13.38 34.81±7.74 53.26±10.27 43.29±9.93治疗前（3.34±0.74）×1074.54±1.02 91.34±24.54 21.86±6.18 168.52±26.87 79.41±14.21治疗后（0.85±0.31）×1031.13±0.71 43.81±10.25 35.03±6.58 48.57±10.41 44.26±11.54

3 讨论

在凉山彝族地区，HBV感染患者较多。HBVGN是临床较常见的继发性肾小球疾病，主要系HBV感染机体后，引起机体免疫反应，形成抗原抗体免疫复合物，包括原位免疫复合物及循环免疫复合物，两者均可在肾小球毛细血管内皮下、系膜区及足细胞下沉积，引起肾脏固有细胞的损伤，继而引起一系列的肾脏疾病[6-7]。

恩替卡韦具有极强的抗肝炎病毒能力，对病毒DNA复制的起始、逆转录负链及正链的延长均有作用。其半衰期为14～15 h，且长期应用耐药的发生率极低(5年累计耐药率为1.2%)[8]。与传统拉米夫定等抗HBV药物相比，恩替卡韦优势明显。在抑制免疫复合物沉积方面，以往有人试用糖皮质激素或环磷酰胺、硫唑嘌呤等药物治疗，但疗效均不理想。多数学者指出，激素在治疗过程中可延缓宿主对HBV的清除能力，HBV-DNA复制增多，有诱发HBV再激活或乙型肝炎复发的风险。而环磷酰胺和其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤等具有较强肝毒性，患者常不能耐受[9]。

吗替麦考酚酯是新型免疫抑制剂，在体内能快速水解为麦考酚酸(MPA)，MPA主要通过可逆、非竞争性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径的关键限速酶，即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(MPDH)，而对鸟嘌呤核苷酸合成的补救途径无影响，故仅对淋巴细胞DNA和RNA的合成起到抑制作用，对其他细胞尤其是肝、骨髓细胞的影响甚微。此外，吗替麦考酚酯具有良好的口服利用度，疗效窗口宽且肝肾功能损害等不良反应较小，长期居家治疗的患者易于接受[10]。与传统免疫抑制剂相比，由于其免疫抑制强度稍弱，对HBVGN患者而言，在抑制免疫复合物沉积的同时，对HBV复燃的影响较小，因而联合抗病毒治疗对HBVGN患者尤为合适。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率较对照组明显升高（P＜0.05）；两组患者HBV-DNA较治疗前均明显下降（P＜0.05），但组间未见显著性差异（P＞0.05），表明小剂量激素及吗替麦考酚酯对HBV病毒的复制影响差异不明显；治疗后两组患者24 h尿蛋白及Cr较前均明显下降，且观察组下降程度较对照组明显（P＜0.05），表明吗替麦考酚酯清除免疫复合物能力较小剂量激素效果更佳；治疗后两组患者ALB较前明显上升，ALT及AST较前明显下降（P＜0.05），而治疗后两组上述指标间未见明显差异（P＞0.05），表明吗替麦考酚酯对患者肝功能影响程度有限，且两组患者药品不良反应发生率间未见明显差异（P＞0.05），表明安全性良好。

综上所述，恩替卡韦联合吗替麦考酚酯治疗HBVGN疗效确切且安全性良好，具有一定的临床推广价值。但本组资料样本量较小，抽样误差无法避免，扩大观察样本及进一步了解药物间联合作用是下一步研究方向。

[1]朱 楠，周 益，袁伟杰，等.乙型肝炎病毒相关性肾炎中Toll样受体4沉积特点及其意义[J].中华内科杂志，2011，50(12)：1 008-1 012.

[2]魏日胞，李 平，吴 杰，等.205例乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床及病理研究[J].中华实验和临床病毒学杂志，2010，24(6)：464-467.

[3]姚光弼，张定凤，王宝恩，等.恩替卡韦抗乙型肝炎病毒剂量和疗效的研究[J].中华肝脏病杂志，2005，13(7)：484-487.

[4]陆福明，丁小强，陈 楠，等.吗替麦考酚酯治疗原发性肾病综合征的前瞻性多中心临床研究[J].中华肾脏病杂志，2004，20(4)：238-241.

[5]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)(五)：儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断治疗指南[J].中华儿科杂志，2010，48(8)：592-595.

[6]蒋 伟，刘丽秋.血清乙肝病毒DNA载量对乙型肝炎病毒相关性肾炎病理变化的影响[J].中南大学学报：医学版，2008，33(9)：857-860.

[7]何 平，冯国和.乙型肝炎病毒相关性肾炎中病毒直接损伤肾组织作用机制研究现状[J].中华传染病杂志，2012，30(2)：123-125.

[8]邓中平.恩替卡韦治疗乙型肝炎的疗效及安全性[J].中国新药与临床杂志，2005，24(4)：326-329.

[9]蔡建芳，窦晓丽，文煜冰，等.乙型肝炎病毒相关性肾炎的相关因素分析[J].中华肾脏病杂志，2011，27(2)：96-99.

[10]许桂军.吗替麦考酚酯治疗膜性肾病44例[J].中国药业，2013，22(11)：154-155.

The Clinical Curative Effect of Entecavir Combined with Mycophenolate Mofetil in Treating Hepatitis B Virus Associated Glomerulonephritis

Yuan Feiyuan
（The First People′s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture，Xichang，Sichuan，China 615000）

Objective To investigate the clinical curative effect of entecavir combined with mycophenolate mofetil on hepatitis B virus associated glomerulonephritis.Methods 58 cases of patients diagnosed HBVGN were randomly divided in to the control group(n=29) and the observation group(n=29)，the control group was given a grant for entecavir combined with prednisolone acetate，the observation group received entecavir combined with mycophenolate mofetil.Results The total effective rate was 89.65% in the observation group，which was significantly higher than 75.86% in the control group(P＜0.05).The HBV-DNA of the two groups were significantly lower than before treatment(P＜0.05)，but there was no significant difference between the two groups(P＞0.05).24 h urine protein and serum creatinine were significantly decreased in the two groups after treatment，and the observation group was significantly lower than that in the control group(P＜0.05).After treatment，the ALB of the two groups were significantly higher than before，and ALT and AST were significantly decreased(P＜0.05)，but there was no significant difference between the two groups(P＞0.05).There was no significant difference between the two groups in the incidence of adverse drug reactions(P＞0.05).Conclusion The efficacy of Entecavir combined with mycophenolate mofetil in treating HBVGN is exact with good safety.

entecavir；mycophenolate mofetil；hepatitis B virus associated glomerulonephritis；clinical efficacy；safety

R969.4；R978.7；R979.5

A

1006-4931(2015)17-0033-02

2015-03-13)