血清25羟维生素D与缺血性心脑血管病相关性荟萃分析

严晔华 王文科 胡益民 赵惠敏

·荟萃分析·

血清25羟维生素D与缺血性心脑血管病相关性荟萃分析

严晔华 王文科 胡益民 赵惠敏

目的 系统评价血清25羟维生素D水平与缺血性心脑血管病的相关性。方法 运用Cochrane系统评价方法，检索美国PubMed、维普数据库VIP、万方数据库及中国学术期刊全文数据库(CNKI)，筛选血清25羟维生素D水平与缺血性心脑血管病事件发生率的试验，并用CMA2软件进行统计分析。结果 共初检出76篇文献，经筛选最终纳入20项试验进行分析，共85 248例患者。Meta分析结果显示，低浓度血清25羟维生素D组的缺血性心脑血管病事件发生率明显高于高浓度组(合并RR=1.308，Z=5.438，P<0.01)。结论 本系统评价结果显示，缺血性心脑血管病风险可能与低浓度血清25羟维生素D水平相关。但由于本系统评价纳入的随机对照试验数目不多，有必要开展更多设计严谨，大样本、多中心的前瞻性试验来确证这种趋势。

心血管疾病； 25羟维生素D； 脑血管病； 荟萃分析

缺血性心脑血管病以其高发病率和病死率成为威胁人类健康的最重要疾病之一，目前公认的危险因素为高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等，确定危险因素并加以干预是控制本病的关键。维生素D作为一种类固醇激素，除了传统的预防骨质疏松以及对钙代谢的作用外，近年来国内外流行病学和临床研究表明[1-3]，维生素D缺乏与冠心病、脑梗死等疾病有密切关联。本文通过荟萃分析阐述血清25羟维生素D与动脉粥样硬化性心脑血管病之间的关系。

1 资料和方法

1.1 研究策略

采用英文检索词如vitamin D、coronary heart disease、CVD、stroke、cerebral infarction、myocardial infarction，中文检索词：维生素D、冠心病、心血管疾病、卒中、脑梗死、心肌梗死结合数据库特点制定相应的检索式，检索PubMed数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方及维普(VIP)数据库。检索时间：2014年10月1日。PubMed数据库中共检索到文献108篇，其中18篇符合入选标准。CNKI数据库及维普VIP数据库中共检索到39篇中文文献，其中2篇符合入选标准。根据摘要查出与本文有关的文献并获取原文，按所需文献及有关综述的引文查找所需文献。对符合条件的20篇文献进行了分析。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：(1)前瞻性或回顾性临床研究；(2)研究中统计分析了血清25羟维生素D浓度与动脉粥样硬化性心脑血管病事件的关系；(3)研究中提供了血清25羟维生素D浓度值；(4)心脑血管病事件包括死亡、心肌梗死、脑梗死。排除标准：重复报道或非原始文献。

1.3 质量评价

根据Newcastle-Ottawa质量评价量表评价纳入研究的偏倚风险。此量表包括评价队列研究和病例对照研究2个量表，评价内容包括研究对象的选择、组间的可比性和结局指标测量3个方面，共9分。

1.4 观察指标

摘录的内容包括：(1)受试者的特征，如受试者的例数、平均年龄、年龄范围、性别分布；(2)试验设计细节，如分组方法，前瞻、交叉，失访者例数等；(3)统计值：相对危险度(RR)，95%可信区间(95%CI)；(4)统计描述值：分组人数及终点事件发生人数；(5)25羟维生素D浓度值；(6)随访期限。

1.5 统计学方法

应用CMA 2.0软件进行统计学分析，以相对危险度(RR)作为效应量合并，检验水准α=0.05。χ2检验评估各研究间的统计学异质性，根据异质性大小选择固定效应模型或随机效应模型，固定效应模型Meta分析采用Mantel-Haenszel法合并效应量，随机效应模型采用DerSimonian & Laird法合并效应量。

1.6 出版偏倚

考虑到本研究仅仅收集了发表的文献，因此用失效安全数来估计出版偏倚对在α=0.05水平有统计学意义的合并检验结果的影响。失效安全数(fail-safe number，Nfs)=K×(Z2-1.6452)/1.6452，其中K为纳入本研究的临床试验的数目，Z为本研究中某一检测结果的Z检验值，Nfs值越大说明出版偏倚的影响越小，结论可靠性越好。

1.7 敏感性分析

为了检验合并效应量的可靠性，剔除1项直接提供RR数据的研究重新进行Meta分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

符合纳入标准的研究共20项[4-22]，共85 248例患者(表1)。研究地区主要集中在美国、北欧以及中国等。研究设计方案包括18项队列研究，1项巢式病例对照研究，1项病例回顾研究。

表1 纳入RCT研究的基本信息

2.2 Meta分析结果

低浓度血清25羟维生素D组与高浓度组的缺血性心脑血管病事件相对危险度的Meta分析结果见图1。

异质性检验结果显示各研究之间存在明显的异质性(Q=66.448，I2=63.882，P<0.01),故采用随机效应模型进行Meta分析。

合并治疗效应的Meta分析结果显示，低浓度血清25羟维生素D组的缺血性心脑血管病事件发生率明显高于高浓度组，两组之间的差别有统计学意义(合并RR=1.308，Z=5.438，P<0.01)。

根据各研究选用的结局指标不同进行亚组分析，结果显示，低浓度血清25羟维生素D组的心血管疾病事件、脑血管事件以及心脑血管综合发生率均高于高浓度组(图2)。

2.3 发表偏倚

在α=0.05水平，计算失效安全数Nfs，显示组间差异的失效安全数为513。

2.4 敏感性分析

为了检验两组合并效应量的可靠性，剔除1项病例对照研究的数据重新进行Meta分析，即敏感性分析。统计结果显示：合并RR=1.295，Z=5.098，P<0.01，与剔除前结果相似。

图1 低浓度血清25羟维生素D组与高浓度组的缺血性心脑血管病事件的比较

图2 低浓度血清25羟维生素D组与高浓度组的缺血性心脑血管病事件的亚组分析

3 讨论

多项流行病学和临床研究显示25羟维生素D缺乏和心血管疾病之间存在强相关，本Meta分析系统回顾了20篇有关25羟维生素D与心血管疾病的相关性研究，异质性检验结果显示各研究之间存在明显的异质性，可能源于各研究选用的结局指标的不同，随访时间的长短，以及组间维生素 D 浓度范围的差异。合并效应指标后发现，低浓度血清25羟维生素D组的缺血性心脑血管病事件发生率明显高于高浓度组，提示血清25羟维生素D缺乏可能是心脑血管病的危险因素之一。剔除1篇回顾性研究重新进行Meta分析并作敏感性分析，所得结果与剔除前结果相似，可见文献数据稳定性较好，计算所得的结论可信度较高。

本系统评价有如下优势：(1)纳入研究有1项巢式病例对照研究，1项病例回顾研究，其余19项均为队列研究；(2)有12项研究体现了25羟维生素D与心脑血管疾病发生的量效关系，即随着25羟维生素D增高，心脑血管疾病发生风险减少；(3)纳入研究的质量普遍较高，减少了偏倚因素影响；(4)采用亚组分析，部分消除了异质性的存在，也未改变低25羟维生素D水平增加心脑血管疾病发生风险的结论。本系统评价有如下局限性：(1)由于各研究校正的因素多少和类型不一致，可能存在的残余混杂因素对结果有一定影响；(2)在研究对象的代表性、低25羟维生素D定义的一致性、失访情况报告的完整性和结局指标的判断标准等方面仍存在差异，有一定偏倚风险，对研究结果可能有一定影响；(3)由于仅纳入了发表的研究，为检验发表偏倚对分析结果的影响，采用失效安全数对合并效应有统计学差异的检验结果进行检验，发现在P=0.05水平，显示组间差异的失效安全数为513，由此说明了本研究结果受发表偏倚的影响程度。

综上所述，缺血性心脑血管病风险可能与低浓度血清25羟维生素D水平相关。但由于本研究纳入的试验数目不多，且各研究间存在明显的异质性，在今后的研究中应收集更多的前瞻性试验应用多水平模型进行Meta分析，才能得到更可靠的结果。

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(本文编辑：周白瑜)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2015.03.014

作者单位:100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科(郭潇潇、方理刚)，内科(魏冲)

通讯作者:方理刚，电子信箱：fanglgpumch@sina.com

·疑难病例分析·

第41例：临床表现左心室增大、收缩功能不全

郭潇潇 魏冲 方理刚

【关键词】 心功能不全； 单克隆蛋白血症； 左束支传导阻滞

Case 41: enlargement and systolic dysfunction of left ventricleGuoXiaoxiao,WeiChong,FangLigang.DepartmentofCardiology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalScience,Beijing100730,China

Correspondingauthor:FangLigang,Email:fanglgpumch@sina.com

【Key words】 Cardiac dysfunction； Monoclonal proteins； Left bundle branch block

患者，男性，59岁，因“发现心功能不全2周”于2014年5月16日入院。患者骨科手术前查心电图示完全性左束支传导阻滞(complete left bundle branch block，CLBBB)；心肌酶正常；超声心动图：左心室增大，左心室舒张末内径71 mm，室间隔及后壁厚度均为11 mm，左心室前壁、室间隔运动明显减低，左心室下后壁中下段运动减低，左心室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)35%，左心室舒张功能减低；Holter未见明显节律异常；运动+静息心肌灌注显像：左心室心尖、前壁、下壁心肌可逆性血流灌注减低，考虑心肌缺血；心肌PET显像：左心室增大，左心室侧壁代谢异常增高，心尖、前壁、下壁可逆性灌注减低区和室间隔血流灌注不可逆减低区18F-FDP摄取均明显减低。患者无胸闷、胸痛、心悸等，可器械锻炼30 min及上6层楼，为进一步诊治入院。既往史：血脂异常半年；因“手足麻木、走路不稳半年”于我院诊断脊髓型颈椎病。吸烟40年，20支/d，不饮酒，无长期服药史。无心血管病家族史。入院查体：血压125/68 mmHg，心率60 次/min，指氧饱和度96%，体质指数24.4 kg/m2，颈静脉无怒张，双肺未闻及啰音，心界左下扩大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹部无异常发现，双下肢无水肿。

分析 患者纽约心脏病协会心功能分级Ⅰ级，存在左心室明显增大，室壁厚度正常高限，节段性室壁运动减低，LVEF明显下降和CLBBB。核素心肌灌注显像示多节段心肌灌注可逆性缺损。心肌代谢显像提示相应节段心肌代谢减低。此患者心肌病变的原因考虑：(1)缺血性心肌病，支持点是患者为中老年男性，有吸烟及血脂异常等冠心病危险因素，存在节段性室壁运动异常及相应节段灌注、代谢异常，但是患者无心肌缺血症状，室壁不薄，这些不符合缺血性心肌病的典型临床表现，可行冠状动脉造影协助诊断；(2)非缺血性扩张型心肌病，此类心肌病也可出现节段性室壁运动异常及灌注减低，常见运动异常的节段包括室间隔、左心室前壁和下壁，与本例相符。扩张型心肌病亦可合并左束支传导阻滞。扩张型心肌病又划分为家族性(可有遗传基因突变)与非家族性两大类。非家族性的常见病因包括大量摄入酒精、自身免疫性疾病、快速心律失常、感染、神经肌肉性疾病及药物毒物等。但该患者无心脏疾病家族史，病史亦未提示上述继发性因素；(3)浸润性心肌病，患者左心室虽然扩大但是室壁厚度为正常高限，结合患者为中老年男性，有手脚麻木的症状，应警惕这个年龄段高发的多发性骨髓瘤，系统性淀粉样变等疾病。补充查体发现患者存在体位性低血压：卧位血压119/54 mmHg，心率59 次/min，立位3 min血压86/57 mmHg，心率 67 次/min。体位性低血压可为心肌淀粉样变的典型表现之一。

入院辅助检查：血常规：白细胞7.72×109/L，血红蛋白169 g/L，血小板270×109/L；尿常规未见异常；24 h尿蛋白0.09 g；肝肾功能均正常；血脂：胆固醇4.35 mmol/L，三酰甘油2.43 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.03 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.59 mmol/L；甲状腺功能正常；脑钠肽52 ng/L；抗核抗体19项、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性；血清蛋白电泳：M蛋白19.2%，M蛋白15.10 g/L；血免疫固定电泳：IgGκ(+)；血游离轻链：κ/λ 3.1(0.26～1.65)；尿免疫固定电泳：游离κ阳性；血涂片：红细胞大小不等，呈缗钱状；骨髓涂片示浆细胞比例稍高(成熟浆细胞3.5%)，形态正常。骨髓活检：骨髓中造血组织略增多，刚果红染色(-)。腹壁脂肪活检：刚果红染色弱阳性，κ和λ(-)；齿龈、舌体活检：刚果红染色阴性。X线片：心影增大；头颅、骨盆、肱骨、股骨正侧位均未见异常。胸腹盆CT：双上肺偶见肺大泡。冠状动脉造影：前降支第一对角支近段管状狭窄最重50%，TIMI血流Ⅲ级；右冠状动脉后降支近段局限狭窄80%，TIMI血流Ⅲ级。心脏磁共振：左心室增大，左心室心肌略厚，LVEF 35.4%，室间隔基底部及中部可疑灌注减低，室间隔与右心室下壁连接部位似见片状延迟强化(图1)，心肌病变不除外。肌电图：双上肢神经源性损害(慢性)。睡眠呼吸监测：中度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，侧卧位减轻。

分析 冠状动脉造影结果虽然明确提示存在冠心病，但

图1 心脏磁共振显像(延迟钆增强)示室间隔与右心室下壁连接部位似见片状延迟强化(箭头所示)

前降支第一对角支和右冠状动脉后降支的狭窄不能解释左心室扩大和收缩功能重度减低。因患者存在IgGκ型M蛋白，故考虑浆细胞克隆性疾病，但后续检查未发现多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、POEMS综合征等疾病相关证据。但轻链型系统性淀粉样变不能排除，该病可累及全身多系统包括心脏、肾脏、神经系统等。心肌淀粉样变的典型表现如下：心电图表现为QRS波低电压或假性心肌梗死样改变(如胸导联病理性Q波)，可合并束支传导阻滞及多种类型心律失常。超声心动表现为左心室壁均匀增厚，心肌回声颗粒样增强，LVEF轻度降低，限制性舒张功能障碍，双心房增大，多数左心室腔不大或偏小，有些患者晚期可出现左心室扩大，LVEF明显下降。心肌磁共振表现为弥漫性片状延迟强化。其他系统表现包括眶周瘀斑、舌体肥大、大量蛋白尿、水肿、体位性低血压等，肌电图可提示神经源性损害。明确诊断需行骨髓、齿龈、舌体及腹壁脂肪活检，如发现淀粉样物质沉积即可确诊。本例患者虽然存在血清M蛋白，但心电图、心脏结构改变及心脏磁共振均非典型心肌淀粉样变表现，淀粉样物质沉积的其他系统表现亦不典型：无肾、肝、脾等脏器受累，肌电图异常仅局限在上肢，并可用颈椎病来解释。体位性低血压可为系统性淀粉样变自主神经受累的特征表现，但是部分心力衰竭患者也会出现。进一步完善骨髓、齿龈、舌体及腹壁脂肪活检仅发现腹壁脂肪刚果红染色弱阳性。故诊断轻链型系统性淀粉样变证据不足，下一步应行心内膜活检。

行心内膜活检，过程顺利；光镜病理(HE染色)：细胞肥大，排列紊乱，细胞核增大，未见明确细胞坏死，间质纤维组织轻度增生，细胞间可见个别散在炎细胞浸润，心内膜下及小动脉壁见极少许粉染物，刚果红染色(局灶+)。电镜：可见大量心肌细胞溶解坏死，细胞间闰盘结构破坏，线粒体变形，未见类淀粉蛋白细纤维聚集(图2)。

图2 电镜(心内膜活检病理)可见心肌细胞溶解坏死(A：箭头所示 ×3 000)，细胞间闰盘结构破坏，线粒体变形(B：箭头所示 ×40 000)

分析 病理上诊断淀粉样变的要点包括：(1)淀粉样沉积物在HE染色呈粉红色、无定形、蜡样、云絮样改变，有特征性裂纹；(2)刚果红染色偏振光下呈特征性的双色性和苹果绿双折光；(3)轻链型免疫组化染色蛋白沉积物呈λ或κ轻链阳性；(4)电镜超微结构显示为随机排列、外径为7～10 nm的原纤维结构。患者的电镜检查未能发现淀粉样蛋白细纤维沉积，光镜提示心肌淀粉样改变极轻微，且分布在心肌内小动脉壁周围，这些发现是否能解释临床所见如此严重的心脏结构和功能改变呢？检索文献发现，淀粉样物质可以多种方式在心脏沉积，常见为心内膜、心肌间质内，极少数可在毛细血管、冠状动脉沉积，导致心肌缺血性改变，后者常常有心绞痛症状并且病情进展迅速[1]。因此，此例患者心肌活检发现极少量淀粉样物质沉积，不能解释其严重的心脏影像学改变。再次回顾病例，患者存在CLBBB，具体持续时间不详，而CLBBB既是心肌病变结果，也可以是心肌病变的原因。研究表明，长期左束支传导阻滞可使左心室壁各节段收缩欠协调、不同步，室壁节段灌注减低，最终进展为扩张型心肌病，平均出现时间在LBBB出现后11.6年。此患者心肌病变不除外系由长期LBBB所致。此外，该患者存在中度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及中度睡眠低氧。研究发现，在40～70岁之间的男性患者中，睡眠呼吸暂停低通气指数>30次/h的患者较<5次/h的患者发生慢性心力衰竭的风险高58%。因此该患者睡眠呼吸障碍虽然不能解释心力衰竭的发生，但可成为加重心力衰竭的因素。建议行持续正压通气压力测定或口腔矫治器+体位治疗。

因此，在与患者充分交代病情及沟通后，予冠心病二级预防及抗心功能不全药物治疗，暂未予浆细胞疾病相关治疗。药物包括阿司匹林、美托洛尔缓释片、培哚普利、瑞舒伐他汀、单硝酸异山梨酯片。监测血压 90～100/50～60 mmHg，心率55～65 次/min。4个月后复查超声心动图示左心扩大及收缩功能较前好转，左心室舒张末内径64 mm，LVEF44%。1年后随诊患者心功能Ⅰ级，复查超声心动示心脏结构和功能明显改善，左心室舒张末内径56 mm，LVEF 54%，卧立位血压检查未提示体位性低血压。

分析 尽管患者有心肌淀粉变的部分证据，但不充分，心肌淀粉样变左心室腔多正常或减小，左心室扩大少见，患者心电图亦未见低电压和伪心肌梗死样改变。此外未经抗浆细胞病因治疗，只经最佳抗心力衰竭药物治疗后，左心室大小及LVEF明显改善也不符合心肌淀粉样变的一般转归。但因患者病理存在心肌淀粉样变证据，对此患者应进行规律随访。

本例提示在引起左心室收缩功能减低的原发病病因不很明确的情况下，可暂缓针对原发病的治疗，但应进行规范抗慢性心力衰竭治疗，并密切随诊观察，患者的异常心脏结构和功能有可能明显改善。

参 考 文 献

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(收稿日期:2015-05-28)

(本文编辑：谭潇)

Relationship between 25 hydroxy-vitamin D and cerebrovascular disease & stroke: A systemic review

YanYehua,WangWenke，HuYiming，ZhaoHuimin.

DepartmentofEndocrinologyandMetabolism，BeijingChuiyangliuHospital，Beijing100022，China

YanYehua,Email:yanyehua@hotmail.com

Objective To evaluate the correlation between vitamin D and ischemic cardio-cerebrovascular disease. Methods We searched Pubmed，VIP, WanFang and CNKI database. The data were analyzed by CMA2 software. Results Twenty-one studies met the inclusion criteria. In total, data from 85 248 patients were performed by meta analysis. The ischemia cardio-cerebrovascular diseases event in low concentration vitamin D group was higher than that in high concentration group, and the difference was significant (PooledRR=1.308，Z=5.438，P<0.01). Conclusions The risk of ischemic cardio-cerebrovascular disease are correlative with the low concentration Vitamin D. However the above conclusion are made from the limited evidence. So, multi-center large-scale prospective trials of higher quality are needed to confirm the conclusion.

Cardiovascular diseases; 25-hydroxy-vitamin D; Cerebrovascular disorders; System review

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.03.013

100022北京市垂杨柳医院内分泌科(严晔华)，神经内科(王文科、胡益民)，呼吸科(赵惠敏)

严晔华，电子信箱：yanyehua@hotmail.com

2015-04-19)