顾中盛,吴 昊,房文通,李 茜
南京医科大学第一附属医院1药学部;2肿瘤科,南京 210029
奥氮平联合托烷司琼、地塞米松预防顺铂所致恶心呕吐的临床观察*
顾中盛1,吴 昊2,房文通1,李 茜1
南京医科大学第一附属医院1药学部;2肿瘤科,南京 210029
目的:观察奥氮平联合托烷司琼、地塞米松预防顺铂所致恶心、呕吐的疗效及不良反应。方法:符合入选标准的肺癌患者,均采用含顺铂的化疗方案,随机分为奥氮平组和对照组,观察两种止吐方案防治顺铂所致恶心、呕吐的疗效及不良反应。结果:奥氮平组和对照组分别纳入42例和40例患者,两组间一般临床资料无统计学差异(P>0.05)。奥氮平组和对照组恶心、呕吐症状评分分别为9.44±3.61、12.25±3.66(P=0.012),用药后的恶心、呕吐分级(P=0.046)和止吐效果(P=0.043)有统计学差异,特别是呕吐完全控制率显著提高(54.76%vs 25.00%,P=0.006)。亚组分析发现,奥氮平组女性患者的有效率较高,年龄、KPS、肿瘤分期对有效率无影响。治疗期间两组患者均出现头晕、乏力、便秘和血糖升高,无统计学差异。结论:奥氮平联合止吐方案防治顺铂所致恶心、呕吐具有较好的临床效果,不良反应少,值得推广。
呕吐;顺铂;奥氮平;托烷司琼;地塞米松
恶心呕吐是化疗最常见的不良反应之一,尤其在含高致吐药物顺铂的化疗方案中,若未经任何预防性止吐治疗,其发生率高达90%以上[1]。如果化疗所致恶心、呕吐(Chemotherapy induced nausea and vomit-ing,CINV)不能得到有效控制,将严重影响患者的生活质量和对化疗的依从性,甚至导致有效抗肿瘤治疗的终止[2]。顺铂等高致吐药物的化疗需要联合止吐,《NCCN止吐临床实践指南(2014版)》载明,顺铂导致的恶心呕吐需要5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1受体拮抗剂±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂联合止吐。《NCCN止吐临床实践指南》认为,奥氮平作为辅助止吐药,可用于化疗所致恶心、呕吐的解救性治疗。本研究通过观察奥氮平联合托烷司琼和地塞米松预防顺铂所致CINV比较托烷司琼和地塞米松预防顺铂所致CINV哪个疗效更好些,为临床预防顺铂所致CINV提供了一种更好的止吐方案。
1.1 纳入标准、排除标准及退出标准
排除标准:(1)怀孕、哺乳期妇女;(2)试验期间需放射治疗的患者;(3)有消化道梗阻或窄角性青光眼者;(4)患有严重心脏病、肝肾疾病、代谢功能紊乱者;(5)服用精神类或镇静药物者;(6)存在癌脑转移或有癫痫病史者;(7)24 h内使用过止吐药物或化疗前已出现呕吐者;(8)合并使用喹诺酮类抗生素者;(9)慢性酒精中毒或有药物精神依赖者;(10)对5-HT3受体拮抗剂或奥氮平过敏者。
退出标准:(1)患者要求退出;(2)对临床药物过敏者;(3)试验中发生严重不良反应/事件者;(4)研究者认为受试者有必要退出该项研究的。
1.2 研究方法
符合标准的患者采用随机数表法分成奥氮平组和对照组。所有患者均采用含顺铂的化疗方案,其中顺铂按照75 mg·m-2静滴,第1天,其他化疗药物剂量根据体表面积计算所得。止吐治疗方法:奥氮平组:奥氮平片(再普乐,美国,Lilly del CaribeInc,C057563)5 mg po bid,第1天~第3天;托烷司琼注射液 (哈尔滨三联药业有限公司,批号110825E3)5 mg,化疗前30 min静脉推注,第1天~第3天;地塞米松(山东辰欣药业股份有限公司,批号11083164443)10 mg静滴qd,第1天~第3天。对照组:托烷司琼注射液(厂家同上)5 mg,化疗前30 min静脉推注,第1天~第3天;地塞米松(厂家同上)10 mg静滴qd,第1天~第3天。
1.3 评价标准
呕吐分级标准按照 CTCAE 3.0版本(http:// ctep.cancer.gov/)分为:0级:24 h内无呕吐;1级:24 h内发生1次呕吐;2级:24 h内发生2~5次呕吐,需静脉补液<24 h;3级:24 h内发生>5次呕吐,需静脉补液或全胃肠外营养>24h;4级:出现危及生命的后果。
完全控制:24 h内无呕吐;基本控制:24 h内呕吐1~2次;轻度控制:24 h内呕吐3~5次;无效:24 h内超过5次。
目前治疗舟骨坏死的融合术式主要有三关节融合术、单纯距舟关节融合术、距舟-舟楔关节融合术,其他少用手术方法包括中足和内侧纵弓的重新排列等。有研究表明三关节融合术和距舟-舟楔关节融合术在治疗单纯性舟骨坏死上没有差异,都可缓解足背疼痛,但是三关节融合术主要应用于病变累及距下关节、距舟关节和跟骰关节而舟楔关节没有受累的患者[4]。行关节融合术后,对于髂骨植骨还是不能很好融合、行走尚有疼痛者可以行带血管蒂骨瓣移植进行融合,以提高融合率[5]。在进行距-舟-楔关节融合时,采取空心钉加钢板螺钉双重固定系统,使得融合后关节更加稳定,防止关节内产生微动,以提高关节融合率。
完全控制率=呕吐完全控制患者数/该组患者数×100%。
基本控制率=呕吐基本控制患者数/该组患者数×100%。
呕吐症状评分:根据Zofran Satellite Sympo-sium[4]制定的有关治疗呕吐的疗效评价标准进行疗效判定,结合本研究的目的,观察呕吐的程度、次数、持续时间以及口干、食欲情况,自拟呕吐症状积分表,通过积分值来观察化疗第1天~第7天的症状改变情况。见表1。
表1 恶心呕吐症状积分表
1.4 统计学分析
以SPSS17.0版软件统计处理。计量数据用均数±标准差(±s)表示,组间均数的比较用t检验;计数资料用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般临床资料
奥氮平组纳入患者42例,对照组纳入患者40例,两组患者一般临床资料[包括年龄、性别、体表面积、卡氏评分(KPS等)]无统计学差异(P>0.05)(见表2),治疗期间无患者退出。
表2 两组资料一般情况的比较(±s)
表2 两组资料一般情况的比较(±s)
组别例数性别/(男/女)年龄/岁体表面积/m2KPS/分诊断(小细胞/非小细胞肺癌)合用化疗药物奥氮平组42 24/18 52.24±4.42 1.69±0.37 73.68±5.62 9/33培美曲塞(14)、紫杉醇(9)、吉西他滨(3)、长春瑞滨(4)、多西他赛(3)、依托泊苷(9)对照组40 22/18 51.73±5.37 1.73±0.35 74.96±7.54 8/32培美曲塞(15)、紫杉醇(8)、吉西他滨(3)、长春瑞滨(4)、多西他赛(2)、依托泊苷(8)
2.2 两组患者的恶心、呕吐症状评分
奥氮平组42例患者平均恶心呕吐症状评分为9.44±3.61,对照组40例患者平均恶心呕吐症状评分为12.25±3.66,差异有统计学意义(P=0.012)。
2.3 两组患者的恶心呕吐分级
两组患者用药后,恶心呕吐分级见表3。组间有统计学差异。
表3 两组止吐方案的恶心呕吐分级比较(例)
2.4 两组止吐方案的效果
两组止吐方案的效果见表4。奥氮平组完全控制率54.76%,基本控制率23.81%;对照组完全控制率25.00%,基本控制率40.00%。两组止吐方案的止吐效果有统计学差异,其中呕吐完全控制率奥氮平组显著优于对照组(P=0.006)。
表4 两组止吐方案的止吐效果(例)
2.5 两组止吐方案对首次呕吐时间的影响
两组止吐方案对首次呕吐时间的影响见表5。组间比较无统计学差异(P=0.094),奥氮平并没有改变患者急性呕吐与迟发型呕吐的比例。
2.6 止吐效果与患者基本情况分析
对两组患者的基本情况进行分析,奥氮平组女性患者的有效率较对照组高(P=0.015),年龄、KPS、肿瘤类型及分期对有效率无影响(P>0.05),见表6。合用的抗肿瘤药有培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛和依托泊苷,除长春瑞滨是轻微致吐化合物外,其余均为轻度致吐化合物。因与高致吐化合物顺铂合用,各药物对呕吐影响较小,且各药物组患者数较少,故未进行统计分析。
表5 两组对首次呕吐时间的影响(例)
表6 发生恶心呕吐的风险比较
2.7 不良反应
记录两组不良反应时,排除明显跟化疗相关的不良反应,如骨髓抑制、肝肾功能异常;只记录两组止吐用药的不良反应,如头晕、乏力、便秘、血糖升高等症状。两组不良反应均为轻度,组间比较无统计学差异(P>0.05)。
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,在世界范围内,肺癌是男性最常见的恶性肿瘤,占新发恶性肿瘤的17%和癌症死亡原因的23%[5-6]。化疗是目前治疗肺癌的重要方法,而肺癌的化疗目前各“指南”推荐以铂类为基础的化疗方案。顺铂疗效好且价格低廉,但胃肠道反应严重,可引起患者强烈的恶心呕吐。《NCCN止吐临床实践指南》推荐NK-1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂联合类固醇激素用于顺铂的止吐[7]。但国内没有NK-1受体拮抗剂上市,文献报道,奥氮平可以预防化疗所致恶心呕吐[8-9],本研究观察奥氮平预防顺铂所致恶心呕吐的疗效和安全性。
奥氮平是一种新型非典型抗精神病药,广泛应用于精神科。近年来国外就奥氮平对CINV的作用开展了一系列的临床试验,发现其可改善即时性及延迟性恶心及呕吐[8-9]。2014年《NCCN止吐治疗指南》推荐在化疗止吐治疗中使用奥氮平[7]。本研究结果显示,奥氮平组较对照组恶心、呕吐症状评分明显降低,用药后的恶心、呕吐分级和止吐效果有统计学差异,特别是呕吐完全控制率显著提高,表明奥氮平对于顺铂所致的CINV有良好的预防作用。奥氮平组与对照组相比,并没有改变患者急性呕吐与迟发型呕吐的比例,说明奥氮平对整个呕吐过程有效,并非仅作用于急性呕吐或迟发型呕吐。
本研究发现,奥氮平对女性肺癌患者的疗效较男性肺癌患者更为明显(P=0.015)。20例女性患者中,服用奥氮平后仅3例出现呕吐,这可能与奥氮平半衰期及代谢酶存在性别差异有关;奥氮平女性半衰期明显较同期男性长,药物半衰期长,稳态血药浓度增高,可能使女性患者疗效更好[10],这与庞红霞等[4]的研究结果一致,但两个研究病例数均较少,尚待进一步探究。
本研究还发现年龄、KPS、肿瘤类型及分期并不影响奥氮平的止吐效果。因为各联用化疗药物组患者数较少,未对各联用药物的影响进行统计分析,考虑到联用化疗药物除长春瑞滨是轻微致吐外,其余均为轻度致吐,均与高致吐的顺铂联用,因此合用化疗药物对呕吐影响较小。
奥氮平在精神科临床应用中出现的不良反应包括嗜睡、体重增加、血糖波动等[11-12]。本研究中两组患者均出现头晕、乏力、便秘、血糖波动,但组间比较无统计学差异。不良反应中便秘可能与托烷司琼有关,其为外周神经元和中枢神经系统内5-HT3受体的高选择性抑制剂,化疗药物可激发小肠黏膜的嗜铬细胞释放5-HT3,诱导呕吐反射,造成恶心和呕吐,托烷司琼选择性抑制这一反射的外周神经系统的突触前5-HT3受体的兴奋,并对中枢神经系统5-HT3受体传递的迷走神经传入后区有直接影响,这种双重作用阻断了呕吐反射过程中神经介质的化学传递,从而对化疗引起的呕吐有治疗作用[7]。不良反应中血糖波动可能与地塞米松有关,其是预防急性呕吐的有效药物,更是预防延迟性呕吐的基本用药[7]。肿瘤患者中焦虑抑郁的发生率为7.6%~49%[13-14],存在睡眠障碍的患者高达31%~57%[13,15],此类患者服用奥氮平可致睡眠质量改善,可能不易出现嗜睡症状[11]。但本试验开始前未评估患者的焦虑抑郁状况及睡眠情况,故无法确定实验中两者的相关性。
奥氮平对CINV有效,可能与其作用机制有关。顺铂所致呕吐与5-HT3受体、多巴胺受体、乙酰胆碱受体、皮质类固醇受体和组胺受体等有关[16]。奥氮平可以与5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、多巴胺 (D1~D5)、毒蕈碱(M1~M5)、肾上腺素和组胺H1受体有一定结合力,从而发挥拮抗作用[4],但是具体机制尚须进一步研究。
综上所述,奥氮平联合托烷司琼、地塞米松防治顺铂所致CINV具有较好的临床效果,不良反应少,值得推广。
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Clinical Observation of Olanzapine Joint Tropisetron and Dexamethasone in Prevention of Nausea and Vomiting Induced by Cisplatin*
GU Zhong-sheng1,WU Hao2,FANG Wen-tong1,LI Qian1
1Department of Pharmacy,2Department of Oncology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029
Objective:To observe the efficacy and adverse reactions of olanzapine joint tropisetron and dexamethasone in prevention of nausea and vomiting induced by cisplatin.Methods:Lung cancer patients who used cisplatin-containing chemotherapy and met the inclusion criteria were randomly divided into olanza-pine group and control group.The efficacy and adverse reactions of the two groups were recorded.Results:Forty-two patients were included in the olanzapine group,and forty patients were included in the control group.Common clinical data of the two groups had no significant difference (P>0.05).Nausea and vomiting scores of the olanzapine group and the control group were 9.44±3.61 and 12.25±3.66 (P=0.012).There were significant difference in nausea and vomiting grading (P=0.046)and controlling (P=0.043),particularly in the full control rates of nausea and vomiting (54.76%vs 25.00%,P=0.006).Subgroup analysis found that olanzap-ine was more efficient in female patients,however,age,KPS and tumor stage had no effect on efficiency.Pa-tients in both groups occurred dizziness,fatigue,constipation and elevated blood sugar (P>0.05).Conclusion:Olanzapine can improve cisplatin-induced nausea and vomiting with well-tolerated adverse reactions.
Vomiting;Cisplatin;Olanzapine;Tropisetron;Dexamethasone
R969.4
A
1673-7806(2015)03-309-04
江苏高校优势学科建设工程资助项目
顾中盛,男,药师 E-mail:guzhongsheng@126.com
2014-11-14
2014-12-04