化疗联合恩度治疗ERCC1阳性晚期NSCLC的临床疗效

任柏沉，李燕宏，孙 建，曾小飞

（成都医学院第一附属医院呼吸内科，成都610500）

肺癌是我国发病率及病死率位居首位的恶性肿瘤，其中约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［1］。大部分患者就诊时往往已经发展成为中晚期肺癌，因此，针对晚期肺癌患者的治疗显得尤为重要。目前，临床上常应用铂类联合长春瑞滨／吉西他滨／多西他赛等两药联合的方法进行治疗，然而，由于长期接受化疗使得患者出现耐药和近远期的不良反应，导致化疗的效果并不理想。最近研究显示核苷酸切除修复交叉互补基因1 （excision repair cross-complementing group 1，ERCC1）是影响NSCLC 治疗效果及预后的耐药性基因［2］，单纯的化疗对ERCC1 阳性NSCLC 患者的治疗效果不佳。因此，寻求有效治疗这类患者的方案显得至关重要。研究发现化疗联合抗血管生成抑制剂恩度可有效增加晚期NSCLC患者的生存时间［3］，提示化疗与恩度的联合治疗可能是改变肺癌难治局面的突破口。那么，化疗联合恩度对ERCC1 阳性NSCLC患者的治疗效果又是怎样呢？本研究旨在探讨化疗联合恩度治疗对ERCC1阳性晚期NSCLC 患者的疗效及其对预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月至2013年6月在本院经组织学确诊的Ⅳ期NSCLC 患者301 例，其中男196 例，女105例，年龄42～84岁，中位年龄50.4岁，体力活动状态评分0～2分。入选患者至少有1个可测量的病灶，且化疗前未接受其他药物治疗。患者已签署知情同意书，肝、肾功能异常，合并其他疾病或存在多个肿瘤的患者排除入选。

1.2 研究方法 石蜡包埋肿瘤组织，蜡块标本连续切片，常规脱蜡水化后，磷酸盐缓冲液PBS（pH＝7.4）清洗3次，以3%H2O250μL孵育10min，PBS清洗3次，每次5min，用山羊血清封闭孵育10min后，滴加按1∶50稀释的小鼠抗人ERCC1单克隆抗体，4℃下孵育过夜，次日取出PBS冲洗3次，滴加辣根过氧化物酶标记的山羊抗小鼠二抗孵育1h，PBS清洗3次，每次5min，DAB 显色，苏木素复染，乙醇梯度脱水后封片观察。免疫组化结果判定：显微镜下随机选择5个视野，每个视野计数100个肿瘤细胞，根据着色阳性细胞占总计数细胞的百分比进行评分，阳性细胞数大于或等于10%为ERCC1（＋）高表达，＜10%为ERCC1（-）低表达。

1.3 治疗方案 把301例患者分为单纯化疗组和化疗联合恩度组。单纯化疗组共207例，其中鳞癌109例，腺癌84例，鳞腺癌14例；化疗联合恩度组94 例，其中鳞癌45 例，腺癌42例，未分型7例。患者的分组符合临床试验所需最低样本量的要求。单纯化疗组选用TP、NP、GP方案化疗。TP 方案为第1天和第8 天给药多西他赛75 mg／m2，第1 天给药顺铂75 mg／m2，每3周治疗1次；GP 方案为第1天和第8天给药吉西他滨1.0g／m2，第1天给药顺铂75mg／m2，每3周治疗1次；NP方案为长春瑞滨25mg／m2，第1天给药顺铂75mg／m2，每3周治疗1次。化疗联合恩度组化疗方案同前，恩度（YH-16，山东先声麦得津生物制药有限公司）按6 mg／mL 静脉给药250mL，每天1次，第1～14天连续给药，4个疗程后采用RECIST 评价标准进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。近期客观有效率（RR）为完全缓解CR 与部分缓解PR 之和。同时观察患者的生存时间，若末次随访仍然存活则定为截尾数据，随访率为100%。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行数据处理和统计学分析，计数资料采用频数或率表示，两组之间有效率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ERCC1表达与近期治疗疗效的关系 ERCC1阳性患者的有效率为18.7%，ERCC1阴性患者的有效率为28.9%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 ERCC1表达与近期治疗疗效关系的评价

2.2 化疗联合恩度治疗与近治疗的情况 化疗联合恩度组ERCC1阳性和阴性患者RR 高于单纯化疗组（P＜0.05），化疗联合恩度组ERCC1阳性患者RR 与阴性比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2、3。

表2 化疗联合恩度治疗的近期治疗 疗效评价（ERCC1阳性）

图1 两组的TTP情况

2.3 ERCC1阳性NSCLC 患者的不同治疗方法与TTP 的关系 在ERCC1表达阳性的患者中，单纯化疗组中位生存时间为7.9个月，中位TTP为7个月，1年生存率为37.9%；化疗联合恩度组中位生存时间为10.2 个月，中位TTP 为8.2 个月，1年生存率45.4%。两种治疗方法比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

表3 化疗联合恩度治疗的近期治疗 疗效评价（ERCC1阴性）

3 讨 论

目前，在NSCLC 患者的临床治疗中，以含铂双药联用的治疗方案作为化疗首选方案，早期取得了较为显著的疗效。然而，临床观察发现越来越多的患者在长期使用该方案时可出现耐药，导致患者在后期的化疗并不理想。研究表明，在NSCLC耐药的患者肿瘤组织中，常可检测到ERCC1的高表达，且ERCC1的表达与NSCLC 患者的生存期显著相关［4-7］，提示ERCC1可能参与介导NSCLC 患者对铂类等药物的耐药。本研究发现ERCC1在NSCLC患者中的阳性表达率达55.1%，临床治疗效果显示ERCC1阳性患者的治疗有效率明显低于ERCC1阴性患者的治疗有效率，进一步证实ERCC1的高表达可降低铂类等抗肿瘤药物的疗效，从而导致患者对化疗的耐药［8］。

近年来，基于ERCC1表达的抗血管生成治疗逐步应用于临床。多项研究表明，抗血管生成药物恩度与化疗药联合能明显提高肺癌疗效［9-10］，提示化疗联合恩度治疗可有效改善患者的生存质量，但是该方案是否也能够有效改善ERCC1 阳性NSCLC患者的疗效并不明确。本研究发现在所有接受治疗的NSCLC患者中，化疗联合恩度组的近期治疗效果显著高于单纯化疗组；特别是对于ERCC1阳性的NSCLC 患者，化疗联合恩度治疗不仅能够有效改善其近期疗效，而且显著延长了患者的中位生存时间，提示化疗联合恩度的治疗方案可能会成为那些对单纯化疗耐药的NSCLC患者治疗的最佳选择。因此，针对ERCC1表达阳性且出现铂类耐药患者，可考虑化疗与抗血管生成药物恩度的联合治疗［11］。但是在临床实践中，如何确立恩度与化疗药物的最佳用药次序，选择何种含铂方案，仍需更多的临床试验。

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