糖尿病大血管病变与糖尿病视网膜病变的相关性及内在联系

陈一文

首都医科大学附属北京同仁医院干部医疗科

糖尿病大血管病变与糖尿病视网膜病变的相关性及内在联系

陈一文

首都医科大学附属北京同仁医院干部医疗科

The Association between Diabetic Retinopathy and Macrovascular Diseases

陈一文 首都医科大学附属北京同仁医院干部医疗科，副主任医师，在读博士，专业：内分泌与代谢病。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性血糖升高为特点的慢性代谢性疾病。随着经济发展、生活方式改变及人口老龄化进程的加速，全球糖尿病的整体发病情况呈快速上升趋势。2013年国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）发布数据表明，全球已有3.82亿人罹患糖尿病。我国2型糖尿病(type two diabetes mellitus，T2DM)流行趋势则更为严峻。1980年，我国T2DM的患病率（全人群）仅为0.67%[1]；2007～2008年，国内流行病学调查显示，20岁以上人群T2DM患病率已达9.7%[2]；2010年调查显示我国18岁以上成年人中T2DM患病率则上升至11.6%[3]，居于全球首位。

T2DM常见的血管合并症主要有两种类型，一种为糖尿病微血管病变，主要包括糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）、糖尿病神经病变（diabetic neuropathy，DN）。另一种为动脉粥样硬化性大血管病变，如心肌梗死、脑卒中和外周动脉疾病。DM患者大血管病变的严重负担使其心血管事件的发生风险较非糖尿病患者增加2～4倍[4,5]，这是引起糖尿病患者死亡和致残的最主要原因。多项临床和实验研究均显示大血管病变与微血管病变具有相似的危险因素及共同的发病机制，本文将对两种并发症相关性的研究进展进行综述。

微血管病变与大血管病变常共同存在

动脉粥样硬化多侵犯多个血管，因此大血管动脉粥样硬化常共同存在。实际上微血管病变也是经常伴随发生的，糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变就是临床中最易伴随发生的。越来越多的研究也关注微血管病变与大血管病变的关系，DN增加了心血管、外周动脉疾病的发生风险，而且DR也增加了心肌梗死、脑卒中、心衰等的发生风险，进一步研究显示微血管病变与大血管病变常共同存在，或与广泛的内皮损伤有一定关系。

DR与大血管病变

DR是糖尿病微血管病变的主要并发症之一。根据DR病变的不同程度可分为非增殖期视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖期视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。目前DR已成为发达国家工作年龄人群致盲的首要原因。DR与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）有着密切关系。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的一项多国糖尿病血管疾病研究显示，DR可增加了DM病人的心肌梗死患病率和心血管疾病的病死率[6]。一项随访18年的队列研究显示DR能够预测T2DM患者的心血管死亡情况，荟萃分析提示DR的存在增加了T1DM和T2DM患者的心血管事件及全因死亡的风险[7]。另有荟萃分析显示DR不仅增加DM患者CVD风险，同时冠心病风险增加2倍以上[8]，并且CVD事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中）的风险是随着DR严重程度的增加而增加[9]。此外，合并蛋白尿的DR患者CVD的风险也更高[10]。社区动脉粥样硬化研究（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）显示DR与颈动脉内中膜厚度（intima-media thickness， IMT）增加有关[11]。心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）显示DR患者IMT增厚的风险增加3倍[12]。来自对退伍军人糖尿病试验的数据进行的研究显示校正了其他心血管风险因素后，增殖期视网膜病变与冠状动脉钙化相关[13]。DR可以被看做为系统性血管并发症的危险标志，DR的存在提示DM患者的重要脏器如心脏出现微循环损害，甚至出现心功能下降，因此需要对DR患者进行CVD的管理[14]。

微血管与大血管病变的共同危险因素

动脉粥样硬化的危险因素对DM 的微血管并发症有重要影响。经典的动脉粥样硬化性疾病的危险因素包括高血压、高血糖及低高密度脂蛋白，多项研究显示高血压、高血糖也同样与DKD、DR病变密切相关。同时微血管并发症的新的危险因素也包括生活方式因素，如吸烟、饮酒、肥胖等，这与大血管并发症的新的危险因素也相同。

微血管与大血管损伤具有共同的发病机制

越来越多的证据显示微血管功能不良机制与大血管损伤机制有共通之处。糖尿病患者通常存在广泛的内皮功能不良，可能与机体广泛的代谢失衡有关，包括：高糖血症、脂代谢异常、高血压、高胰岛素血症，脂肪酸升高，氧化应激产物增多，高瘦素血症，细胞因子介导的炎症反应，交感肾上腺系统激活，蛋白激酶C激活，促凝血功能激活。以上这些因素常伴随出现，并可进一步增加血管损伤的潜在风险。此外，上述不同机制都可以通过相应的分子生物学通路引起血管的损伤。

细胞线粒体生成过多的活性氧簇是微血管并发症的主要发病机制之一，同时高血糖介导的氧化应激反应，使得体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平增加，从而影响了体内NO平衡，促进了动脉粥样硬化的形成。此外，糖基化终末产物以及慢性炎症反应等多种机制可以使得机体的血液粘滞度增加、红细胞变形性下降、血流速度减慢，以及血小板聚集能力增强，这些血液流变学的改变与糖尿病患者的大血管、微血管并发症的发生均相关。不仅如此，多项研究还显示，高胆固醇血症等危险因素所引起的炎症反应与微血管及冠状动脉病变的发生相关。大血管及微血管的早期病理改变具有相似之处，或许微循环的改变可加速大血管病变进展。

综上所述，糖尿病视网膜病变病变与大血管病变具有密切关系，不仅在流行病学方面有着密切联系，而且二者之间具有相似的危险因素，同时具有一定共同的发病机制。虽然二者之间相互关联的机理尚不完全清楚，若糖尿病视网膜病变能够作为筛查大血管病变的“窗口”，并指导临床进行积极干预，这对于减少糖尿病患者的致残率、致死率，提高患者的生活质量意义重大，因此需要进行更深入的研究，以期进一步明确机理，从而能完善治疗方案。

1 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中华糖尿病杂志, 2014,7: 447-498.

2 Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med, 2010,362:1090-1101.

3 Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA, 2013,310:948-959.

4 Schramm TK, Gislason GH, Kober L, et al. Diabetes patients requiring glucose-lowering therapy and nondiabetics with aprior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk: a population study of 3.3 million people. Circulation, 2008, 117(15): 1945-1954.

5 Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care, 1993, 16(2): 434-444.

6 Fuller JH, Stevens LK, Wang SL. Risk factors for cardiovascular mortality and morbidity: the WHO Mutinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia, 2001, 44 Suppl 2: S54-64.

7 Kramer CK, Rodrigues TC, Canani LH, Gross JL, Azevedo MJ. Diabetic retinopathy predicts all-cause mortality and cardiovascular events in both type 1 and 2 diabetes: meta-analysis of observational studies. Diabetes Care, 2011, 34(5): 1238-1244.

8 Rosenson RS, Fioretto P, Dodson PM. Does microvascular disease predict macrovascular events in type 2 diabetes. Atherosclerosis, 2011, 218(1): 13-8.

9 Gerstein HC, Ambrosius WT, Danis R, et al. Diabetic retinopathy, its progression, and incident cardiovascular events in the ACCORD trial. Diabetes Care, 2013, 36(5): 1266-1271.

10 Tong PC, Kong AP, So WY, et al. Interactive effect of retinopathy and macroalbuminuria on all-cause mortality, cardiovascular and renal end points in Chinese patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med, 2007, 24(7): 741-746.

11 Klein R, Sharrett AR, Klein BE, et al. The association of atherosclerosis, vascular risk factors, and retinopathy in adults with diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Ophth almology, 2002, 109(7): 1225-1234.

12 Klein R, Marino EK, Kuller LH, et al. The relation of atherosclerotic cardiovascular disease to retinopathy in people with diabetes in the Cardiovascular Health Study. Br J Ophthalmol, 2002, 86(1): 84-90.

13 Reaven PD, Emanuele N, Moritz T, et al. Proliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetes is related to coronary artery calcium in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Diabetes Care, 2008, 31(5): 952-957.

14 Cheung N, Wong TY. Diabetic retinopathy and systemic vascular complications. Prog Retin Eye Res, 2008, 27(2): 161-176.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.04.009