硫辛酸联合葡萄糖酸钙及硫酸镁对恶性肿瘤化疗所致的周围神经病变的疗效观察

张玉锋

硫辛酸联合葡萄糖酸钙及硫酸镁对恶性肿瘤化疗所致的周围神经病变的疗效观察

张玉锋

目的探讨硫辛酸联合葡萄糖酸钙/硫酸镁对恶性肿瘤化疗药物所致周围神经病变(CIPN)的治疗效果。方法将179例接受化疗并明确诊断为CIPN的恶性肿瘤患者随机分为对照组(90例)和研究组(89例)，对照组患者给予葡萄糖酸钙10 ml和25%硫酸镁10 ml注入5%葡萄糖溶液静脉滴注;研究组患者在对照组治疗的基础上加用α-硫辛酸注射液600 mg入0．9%氯化钠注射液静脉滴注。2组均治疗24天，观察2组患者治疗前后正中神经和腓总神经的传导速度，采用视觉模拟评分(VAS)评价治疗前后疼痛情况，并评估治疗效果和不良反应。结果研究组和对照组治疗后正中神经和腓总神经的传导速度均较治疗前有不同程度的提高(P＜0．05、P＜0．01)，但研究组较对照组神经传导速度提高更显著(P＜0．05)。研究组治疗后VAS评分较治疗前显著下降(P＜0．05)，而对照组治疗前后VAS评分无显著差异(P＞0．05)。治疗24天后，研究组治疗总有效率为95．51%(85/89)，显著高于对照组的83．33%(75/90)(P＜0．05)。2组不良反应发生率无显著差异(12．36%vs 8．89%，P＞0．05)，均无严重不良反应发生。结论硫辛酸联合葡萄糖酸钙及硫酸镁能够加快恶性肿瘤CIPN患者感觉及运动神经的传导速度，改善患者的临床症状和体征，具有协同作用，且用药安全，值得临床应用。

化疗所致周围神经病变;硫辛酸;葡萄糖酸钙;硫酸镁;静脉注射;不良反应

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1253～1256)

化疗药物所致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是由化疗药物直接损伤周围神经系统所导致的一种周围神经毒性病变，属于化疗药物剂量限制性的不良反应，临床上主要表现为麻木、疼痛、感觉异常等感觉障碍，并呈“手套-袜套”样分布［1］，以及手足无力等运动障碍。目前，紫杉醇类、铂类、沙利度胺、硼替佐米等用于实体肿瘤和血液肿瘤治疗的多数化疗药物均可以引起周围神经病变［2-3］，严重的CIPN可能会减少化疗药物剂量，甚至导致化疗终止，严重影响患者的治疗效果和降低生活质量。因此，寻找CIPN的预防和治疗方法成为肿瘤治疗中的研究新热点。本研究旨在通过对CIPN患者给予硫辛酸联合葡萄糖酸钙、硫酸镁治疗，观察患者的治疗效果，为临床预防和治疗CIPN提供用药参考。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入2011年3月-2013年7月我院收治的179例因恶性肿瘤住院接受化疗并导致CIPN的患者，均有明确的病理诊断结果，美国国立癌症研究所制订的化疗药物神经毒性分级标准(TCSNIC)≥Ⅱ级，临床表现:具有疼痛、肢体麻木、感觉异常等肢体感觉神经或运动神经病变的症状;有腱反射减弱或消失的体征;肌电图检查提示2根以上的神经传导速度(nerve conducting velocity，NCV)减慢＞20%。同时排除糖尿病、甲状腺功能减退以及苯妥英等其他药物所致周围神经病变和有神经损伤病史的患者。所有患者按照随机数字表法分为研究组89例和对照组90例，2组患者均知情同意并签署知情同意书。研究组男性40例，女性49例;平均年龄(57．3±6．9)岁;原发疾病类型:结直肠癌32例，胃癌25例，食管癌8例，乳腺癌12例，肺癌7例，卵巢癌2例，恶性淋巴瘤3例;主要临床表现为疼痛39例，麻木62例，针刺觉减退或消失57例，双下肢腱反射减退41例;所用化疗药物奥沙利铂56例，顺铂6例，紫杉醇7例，紫杉醇+顺铂11例，长春新碱7例，沙利度胺2例。对照组男性43例，女性47例;平均年龄(59．1±7．4)岁;原发疾病类型:结直肠癌29例，胃癌23例，食管癌10例，乳腺癌8例，肺癌11例，卵巢癌5例，恶性淋巴瘤4例;主要临床表现为疼痛42例，麻木68例，针刺觉减退或消失65例，双下肢腱反射减退50例;所用化疗药物奥沙利铂51例，顺铂8例，紫杉醇8例，紫杉醇+顺铂13例，长春新碱9例，沙利度胺1例。2组患者性别比、平均年龄、原发疾病类型、主要临床症状及使用的致CIPN的化疗药物比较，差异均无统计学意义(P＞0．05)，2组患者具有可比性。

1．2 治疗方法

对照组患者给予葡萄糖酸钙(上海信谊金朱药业有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液100 ml静脉滴注和25%硫酸镁(北京益民药业有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液250 ml静脉滴注，1次/天，治疗24天。研究组患者采用α-硫辛酸注射液(重庆药友制药有限责任公司)600 mg入0．9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，同时给予葡萄糖酸钙(上海信谊金朱药业有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液100 ml静脉滴注和25%硫酸镁(北京益民药业有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液250 ml静脉滴注，1次/天，治疗24天。

1．3 评价指标

2组患者于治疗前及治疗后30天:①神经电生理检查:采用海神肌电图诱发电位仪NDI-200P+(上海海神医疗电子仪器有限公司)检测正中神经和腓总神经的神经传导速度。②采用视觉模拟评分(visual analysis score，VAS)［4］评价患者治疗前后的疼痛情况变化:1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。③疗效判断标准，显效:临床症状明显好转，皮肤异常感觉消失，四肢远端皮肤感觉及腱反射恢复;有效:临床症状改善，皮肤异常感觉减轻，痛、温、触觉较治疗前灵敏，腱反射较正常减低;无效:临床症状无改善，皮肤异常感觉无改变，腱反射消失。以显效+有效计算总有效率。④观察2组患者治疗期间发生的不良反应情况。

1．4 统计学分析

所有数据采用SPSS 15．0统计学软件进行分析，2组患者组内治疗前后神经传导速度及VAS评分比较采用配对t检验，研究组与对照组间治疗前后神经传导速度及VAS评分比较采用成组t检验，2组治疗总有效率及不良反应发生率比较采用χ2检验，P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组治疗前后神经传导速度比较

治疗前，2组患者感觉及运动正中神经和腓总神经的传导速度差异均无统计学意义(P＞0．05)。治疗后，研究组和对照组正中神经和腓总神经的传导速度均有不同程度的提高，与治疗前比较，差异均有统计学意义(t=3．62、7．55，P＜0．05、0．01)，但研究组神经传导速度提高更显著，与对照组治疗后比较，差异有统计学意义(t=2．98，P＜0．05)。2组患者治疗前后感觉及运动神经传导速度见表1。

表1 2组患者治疗前后神经传导速度及疼痛程度比较(±s)

表1 2组患者治疗前后神经传导速度及疼痛程度比较(±s)

注:*为与治疗前比较，P＜0．05;＊＊为P＜0．01;#为与对照组比较，P＜0．05。

分组感觉神经/(m·s-1)正中神经腓总神经疼痛评分/分运动神经/(m·s-1)正中神经腓总神经研究组治疗前34．7±4．034．2±3．739．6±4．837．7±4．26．1±3．3治疗后53．9±6．6＊＊#50．4±4．9＊＊#59．1±5．0＊＊#54．3±4．0＊＊#1．7±1．2*#对照组治疗前35．1±4．334．7±3．940．6±4．038．2±3．55．9±3．6治疗后42．8±5．0*42．4±5．2*48．8±4．6*46．9±3．7*4．5±2．2

2．2 2组治疗前后疼痛程度比较

2组患者治疗前VAS评分比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。治疗后，2组患者VAS评分均有不同程度的下降，研究组治疗后VAS评分较治疗前差异有统计学意义(t=4．01，P＜0．05)，而对照组治疗前后VAS评分差异无统计学意义(P＞0．05)。2组患者治疗前后VAS评分变化见表2。

表2 2组患者临床治疗效果评价/例

2．3 2组临床治疗效果比较

2组患者分别治疗24天后，研究组4例患者周围神经病变的症状及体征无明显缓解，而对照组有15例患者周围神经病变的症状及体征无明显缓解。研究组治疗总有效率为95．51%(85/89)，显著高于对照组的83．33%(75/90)，差异有统计学意义(χ2=5．30，P＜0．05)。

2．4 2组不良反应比较

治疗过程中，所有患者均未出现严重不良反应。研究组共11例(12．36%)出现轻微不良反应，包括3例食欲不振、5例头晕、2例恶心呕吐、1例皮肤瘙痒;对照组共8例(8．89%)出现轻微不良反应，包括1例食欲不振、3例头晕、4例恶心呕吐。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。

3 讨论

CIPN严重影响了恶性肿瘤患者的治疗，极大地限制了化疗药物的应用和化疗效果。钙镁离子对于CIPN的预防和治疗均有重要价值。既往研究结果显示，恶性肿瘤患者在使用奥沙利铂进行化疗的同时预防性地输注钙和镁能够有效预防CIPN的发生，提高患者的生存质量［5-7］。Gamelin等［8］报道输注钙镁组的结直肠癌患者CIPN发生率为20%，显著低于单纯输注奥沙利铂组的45%。本研究结果显示，对照组患者在进行葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗之后，感觉及运动正中神经和腓总神经的传导速度均较治疗前显著提高，与闫焱等［5］的研究结果一致，提示联合应用钙镁能够改善CIPN患者的症状，其可能的机制是铂类的代谢产物草酸盐可能对细胞膜上的一种特殊亚型的电压门控性钠离子通道有毒性，草酸盐与钙和镁结合形成螯合物，可以关闭该钠离子通道，导致感觉神经元兴奋性增加，加快了神经的传导速度，从而降低了铂类化疗药物引起的神经毒性［9］。

硫辛酸是一种生物抗氧化剂，能够清除机体内的氢过氧化物、一氧化氮自由基、氢氧自由基等多种氧化应激产物，并能再生成维生素C、维生素E、谷胱甘肽等抗氧化剂，减弱氧化应激，抑制脂质过氧化反应，从而改善机体血管内皮细胞的功能，使神经营养血管的血流量增加，达到改善周围神经的营养状态和提高传导速度的目的，这一理论已经在动物实验中得到证实［10］。本研究结果显示，研究组患者采用α-硫辛酸联合葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗后，正中神经和腓总神经的传导速度均较治疗前有较大幅度的提高，显著优于

单纯进行葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗，说明α-硫辛酸可以显著改善恶性肿瘤化疗后的周围神经症状，推测硫辛酸可能通过增加神经内的谷胱甘肽水平，调节NO介导的内皮依赖性血管舒张，增加神经营养血管内的血流量，从而改善神经传导速度［11-12］。

此外，本研究还发现，研究组在给予α-硫辛酸联合葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗后，患者的感觉及运动正中神经和腓总神经的传导速度和治疗总有效率较单纯进行葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗的患者显著提高，该结果提示α-硫辛酸与钙镁离子联用对提高患者的神经传导速度、减轻或消除临床症状和体征具有协同作用。而2组在用药不良反应方面无显著差异，且无1例患者发生严重不良反应，说明α-硫辛酸与钙镁离子治疗CIPN用药均较安全。

同时本研究发现，对照组治疗前后VAS评分无显著差异，研究组患者治疗后VAS评分较治疗前和对照组显著降低，该结果说明α-硫辛酸能够减轻CIPN患者的疼痛程度，可能与α-硫辛酸能够减少神经脱髓鞘，减轻神经炎性反应有关［13］，从而降低患者的疼痛程度。

总之，硫辛酸联合葡萄糖酸钙及硫酸镁能够加快CIPN患者感觉及运动神经的传导速度，改善患者的临床症状和体征，二者具有协同作用且用药安全，而且硫辛酸能够减轻患者的疼痛程度，值得临床应用。

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Clinical Observation of Lipoic Acid Combined with Calcium Gluconate and Magnesium Sulfate in the Treatment of Malignant Tumor Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy

ZHANG Yufeng．Beijing Renhe Hospital，Beijing，102600

ObjectiveTo explore the therapeutic effect of lipoic acid combined with calcium gluconate and magnesium sulfate for malignant tumor chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN)．MethodsA total of 179 patients with malignant tumor who underwent chemotherapy and diagnosed as CIPN were randomly divided into the control group(n=90)and the study group(n=89)．The control group received intravenous infusion with calcium gluconate 10 ml and 25%magnesium sulfate 10 ml added in 5%glucose solution;and besides the above treatment，the study group were additionally administrated with α-lipoic acid 600 mg added in 0．9%sodium chloride，all patients were treated for 24 days，and the nerve conducting velocity(NCV)of median nerve and common peroneal nerve before and after treatment in the 2 groups were observed and compared，the pain degree before and after treatment were evaluated by visual analysis score(VAS)，and then the therapeutic effect and adverse reactions of the 2 groups were also evaluated．ResultsThe NCV of median nerve and common peroneal nerve were both improved compared with those before the treatment in the 2 groups(P＜0．05，P＜0．01)，but the study group showed a more significant improvement (P＜0．05);VAS scores after treatment statistically decreased than that before the treatment in the study group(P＜0．05)，but there had no difference in VAS scores before and after treatment in the control group(P＞0．05)．After treating for 30 days，the effective rate of the study group［95．51%(85/89)］was higher than that of the control group［83．33%(75/90)］(P＜0．05); there had no difference in adverse drug reaction rate between the 2 groups(12．36%vs 8．89%，P＞0．05)，and no severe adverse reactions occurred in all patients．ConclusionLipoic acid combined with calcium gluconate and magnesium sulfate can speed up the NCV of sensory nerve and motor nerve in CIPN patients，and improve the clinical symptoms and signs with synergistic effect and medication safety，and it is worthy of application in clinic．

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN);Lipoic acid;Calcium gluconate;Magnesium sulfate; Intravenous infusion;Adverse reactions

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．045

R730．53

A

1001-5930(2015)08-1253-04

2014-10-23

2015-01-20)

(编辑:甘艳)

102600北京市仁和医院