视神经炎的分类及诊疗进展

田国红 孙兴怀



·专家笔谈·

视神经炎的分类及诊疗进展

田国红 孙兴怀

视神经炎(ON)是导致青、中年人群急性视力下降的常见视神经疾病，其发病机制与免疫炎性反应后中枢神经系统脱髓鞘，胶质细胞增生、坏死密切相关。在白种人群中，ON和多发性硬化(MS)关系极为密切。随着对该病流行病学及病理机制研究的深入，ON的疾病谱也不断扩展，人们对ON的疾病分类、诊断、鉴别诊断以及治疗都有了更深刻的认识。以往按照疾病部位的简单分类已不能满足临床诊疗的需要，典型ON与不典型ON的提出为疾病的鉴别诊断及治疗奠定了基础。本文结合国内ON的疾病谱特点对该病的研究进展做一总结，有助于临床诊疗的规范化及个体化。(中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：79-83)

视神经炎；多发性硬化；视神经脊髓炎；不典型视神经炎；治疗

视神经炎(optic neuritis，ON)是由多种病因导致的急性视神经的炎性病变。随着生物免疫学技术及影像学技术的发展，人们逐渐认识到这一貌似简单的疾病背后的发病机制却千差万别，病变受累部位也不仅仅局限在视神经。国内亚洲人群的ON与西方典型的脱髓鞘视神经炎不论从发病年龄、临床表现及预后均存在差异。本文通过总结目前ON的研究进展，结合国内临床常见疾病谱，对ON的分类、诊断、鉴别诊断与治疗做一概述，有助于临床诊疗的规范化及个体化。

1 流行病学

全球单侧ON的年发病率为0.94/100 000～2.18/100 000[1-3]。日本的流行病学数据显示年发病率为1.62/100 000[4]，与全球平均发病率接近。Meta分析数据显示，北半球及高纬度地区的发病率高，男女比例在北欧为1∶3[5]。而日本1992～1993年新发病的550例患者中，男女比例为1∶1.22[4]。目前尚无国内ON流行病学数据，但近期开展的全国范围大规模流行病学调查结果有望在不久公布。

双眼同时罹患的ON在白种人中发病率较低，de la Cruz等[6]的回顾性分析中，4年间仅有15例患者，但在日本流行病学数据中高达28.2%。其原因与人种差异导致的ON疾病谱分布不同密切相关。在双眼同时发病的患者中，发展为多发性硬化 (multiple sclerosis, MS) 的概率较低，不同病因导致的ON患者预后差异很大。

有研究[7]表明，中枢神经系统脱髓鞘疾病(包括ON)尚与EB病毒感染、感染后及HLA-DRB1*1501密切相关。

2 分类

以往国内将ON按照受累部位分为球后ON(无视盘水肿)和视盘炎(伴有视盘水肿)。该分类虽然简洁明了，但未从发病机制及临床特性加以区分。2008年，Petzold等[8]将免疫介导的ON患者结合临床特征、预后及血液水通道蛋白抗体(aquaporin 4-immunoglobulin G, AQP4-IgG)做了病因分类。

1)MS相关ON(MS-ON)。ON是MS病程中的首次中枢神经系统脱髓鞘事件和(或)复发。患者如首次罹患ON可称为临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)。25%的MS患者首发症状为ON，且确诊的MS患者中75%伴有视神经受累[9]。

2)视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)相关ON(NMO-ON)。自2004年Lennon等[10]发现NMO患者血清中存在特异性AQP4-IgG后，NMO已经从MS的疾病谱中独立出来，成为单独一类疾病。NMO病程中视神经受累可以是首发症状，也可以是病程的一部分。NMO-ON临床转归与MS-ON不同：多为双眼急剧视力下降或短期内双眼先后受累；对糖皮质激素(简称激素)冲击治疗反应差；有发展为长节段横贯性脊髓炎的风险。

3)慢性复发性炎性视神经病变(chronic relapsing inflammatory optic neuropathy， CRION)。患者对激素治疗敏感，撤激素易复发，磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)中常伴有视神经鞘膜的强化，通常需要免疫抑制剂维持治疗。

4)孤立性ON(solitary isolated ON， SION)。病变经过长期随访仅局限在视神经，脑MRI正常，无MS证据。

5)复发性孤立性ON(recurrent isolated ON， RION)。患者ON反复发作，但无中枢系统MS样损害。

上述分类强调了发病机制、临床及影像学特征，有助于指导患者预后的判断和治疗：MS-ON患者建议采用β干扰素类药物进行免疫调节；NMO-ON患者应选择相应的免疫抑制剂；CRION患者激素递减应缓慢且需要加用免疫抑制剂。但不难看出CRION、SION及RION的分类中仍有交叉、重叠，部分可以相互转化。很多系统性疾病，特别是结缔组织病：结节病(sarcoidosis)、韦格肉芽肿(Wegener granulomatosis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥综合征(sjogren syndrome, SS)均可有视神经的受累，与CRION和RION的临床表现相似。因此，上述分类并不能完全囊括临床所有类型的ON，同时也表明ON疾病谱较广泛，对其的认识尚有待深入。2014年中华医学会发表了ON的诊断与治疗专家共识，文中对ON的分类结合了病原学[11]。2014年Toosy等[12]的综述中提出了典型ON与非典型ON的概念。

1)典型ON。特指与MS或中枢神经系统脱髓鞘疾病相关的ON：白种人多见；青年多见；急性单眼视力下降、视野缺损伴轻度转眼痛；视盘正常或轻度水肿；激素冲击治疗后视功能显著改善；可发展为中枢神经系统脱髓鞘疾病。

2)非典型ON。多见于亚洲及波利尼西亚人群；发病年龄>50岁或<12岁；双眼同时或相继受累；严重眶周疼痛或无痛；严重视力丧失，在发病3周后仍无恢复或视力仍进行性下降；高度视盘水肿、出血，黄斑星芒样渗出，视网膜水肿；前节炎症反应(图1)。

图1. (A)：典型ON患者急性期视乳头轻度水肿；(B)：白塞病患者视盘周围片状出血、水肿；(C)：视神经视网膜炎(neuroretinitis)患者视盘水肿、充血伴黄斑星芒样渗出；(D)：高血压患者视盘缺血、水肿

该分类的意义在于将有发展为MS风险的ON患者明确诊断后，可以进行相应的预防性治疗，而将不典型ON做进一步的病因学筛查：如结节病、SLE、SS、结核、梅毒、巴尔通体病、病毒感染等。

3 临床特征

典型的ON为青、中年发病，女性多见，表现为急性单眼视力下降、视野缺损伴色觉障碍。疾病前期或初期有轻度转眼痛。视力下降在数天内达到高峰，少数2周内仍可下降。视力可从20/20到无光感，发病时视力低于20/200的患者占36%。色觉以红色觉饱和度下降尤为明显，患者常主诉视物发暗及水洗感。对比敏感度也是评价ON患者视功能损害的敏感指标之一。急性期视野缺损表型多样：中心暗点、旁中心暗点、水平弓形缺损及偏盲在内的弥漫或局灶性缺损[13]。查体时视盘可表现为正常或轻度水肿，水肿患者约占1/3。严重的视盘水肿及出血、视网膜大量渗出及黄斑星芒样渗出，需要与其他疾病进行鉴别。单侧ON或双侧病变不对称时可存在相对性瞳孔传入障碍(relative afferent pupillary defect，RAPD)。急性期影像学显示视神经的信号异常、强化或增粗，部分有发展为MS风险的患者脑内可见脱髓鞘病灶[14]。(图2、3)。

典型ON的治疗效果良好，预后佳。北美著名的ON临床试验(ON treatment trial，ONTT)研究，不但早已成为ON循证医学史上的里程碑，也是近20余年来用于指导MS及其他中枢神经系统脱髓鞘疾病的原则之一[15]。其核心结论为：①早期大剂量静脉激素冲击治疗可以加速视力恢复， 但不改变预后； ②口服激素增加ON的复发，不推荐使用；③ON转化为MS的概率与脑内脱髓鞘斑块的数量成正比[16]。

图2. 右侧ON患者眼眶MRI及增强见视神经眶内段明显增粗、强化。(A)：轴位；(B)：冠状位

图3. 患者女性，28岁，急性左眼ON。 颅脑MRI示，(A)：冠状位左侧视神经信号异常；(B)：轴位T2加权双侧侧脑室周围脑白质多发小片状长T2信号(白箭头)；(C)：矢状位Flair加权示病灶与侧脑室垂直走形，即MS典型Dawson fingers

4 鉴别诊断

视力下降与视野缺损是很多眼部疾患的共同症状，确诊ON时需要详细询问病史并结合查体、必要的辅助检查进行鉴别诊断。下述为常易误诊为ON的疾病。①非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)：中老年发病、晨起后出现无痛性水平视野缺损。视盘水肿、线状出血(图4)。激素治疗后视功能无显著改善。急性期MRI显示视神经无明显强化。脑内可存在少量点片状缺血灶，与MS的硬化斑不同。②压迫性视神经病变：后部压迫早期视盘可表现正常或轻度苍白，容易误诊为球后ON。压迫性视神经病变常为无痛性，激素治疗无效。如果患者临床转归与典型ON不符，必须进行影像学检查。③Leber遗传性视神经病变：青年男性多见，表现为无痛性急性视力下降，双眼可同时或间隔发病。急性期眼底视盘充血、色红，但荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)显示无荧光渗漏，为假性水肿。慢性病程，双侧视神经萎缩。诊断中，母系家族史为重要的依据，可行线粒体DNA的突变检测以确诊。④中心性浆液性脉络膜视网膜病变(简称中浆)：常因急性视物变暗、模糊就诊。检眼镜(眼底镜)下观察视盘形态、颜色正常，易误诊为球后ON。但无明显转眼痛、无RAPD、Amsler格视物变形可将其与ON鉴别。视网膜相干光断层扫描(optical coherent tomography, OCT)及FFA检查可确诊。⑤急性区域性隐匿性外层视网膜病变(acute zonal occult outer retinopathy，AZOOR)：多为青年女性，因急性视野遮挡就诊。部分患者有闪光感、无明显转眼痛、RAPD可阳性、视盘周围萎缩色素弧。视野检查出现颞侧缺损或生理盲点扩大。OCT检查中可发现外层视网膜感光细胞层结构破坏。⑥眼眶炎性假瘤：急性视力下降伴眶周疼痛。影像学中除视神经及鞘膜信号异常外，尚有眼肌、软组织、邻近脑膜的强化(图5)。对激素治疗敏感，但撤激素后易复发。长期治疗需要免疫抑制剂。该类疾病的部分特征与CRION和RON类似，需要进一步行血液学检查明确是否存在系统性疾病的潜在可能。⑦先天性视盘发育异常：拥挤、倾斜视盘、视盘玻璃疣等先天性发育异常的假性视盘水肿需要与ON鉴别。⑧非器质性视力下降： 部分儿童的转换障碍(癔症)可以双眼视力下降来诊，常诊断为“球后ON”。

图4. 患者男性，48岁。左眼急性无痛性上方视物遮挡。眼底示左眼视盘下方水肿、盘周线状出血，上方视盘轻度充血

图5. 患者女性，30岁。左眼视力反复下降伴剧烈头痛4个月。激素治疗有效，但减激素会复发。眼眶MRI增强见：(A)冠状位左侧视神经增粗，信号异常，眼眶软组织明显强化，箭头所指为增粗的上直肌；(B)矢状位眶尖部视神经与周围组织界限不清，强化

5 影像学检查

影像学检查是ON诊断及鉴别诊断中不可缺少的。ON急性期视神经信号异常、增粗、强化(图2)。MS高风险患者脑内还可见无临床症状的脱髓鞘病变(图3)。我们发现不典型ON患者视神经的异常信号与典型ON存在差异。NMO患者急性期脊髓出现超过3个节段的损害，病灶可强化(图6)。

图6. NMO患者从颈段至胸段的长节段损害(白箭头之间)

眼眶及头颅MRI可以清晰地显示眶内或鞍区占位，部分性质的肿瘤需要注射增强造影剂后显示清晰。

6 OCT的应用

OCT不但是鉴别视网膜疾病的重要辅助检查，也可对ON患者视盘周围视网膜神经节细胞及黄斑节细胞层厚度进行观察随访，对患者的预后加以评估。Petzold等[17]研究显示，不论是ON还是无视神经受累的MS患者，视网膜神经纤维层(retinal nerve fibre layer, RNFL)均较正常同年龄组变薄。我们关于ON患者的随访研究也显示了同样的趋势(图7)。

图7. ON患者发病后1个月(左)、3个月(中)、6个月(右)时右眼视盘RNFL厚度逐渐变薄趋势

7 治疗及进展

ON治疗的循证医学证据来自ONTT研究，在此基础上针对不同类型的ON均有一些指南。

1)急性发作期。大剂量激素静脉冲击治疗，后续口服激素维持，逐渐减量。典型ON患者可用甲泼尼龙琥珀酸钠1 g或500 mg每日1次静脉注射，连续3 d。随后用醋酸泼尼松1 mg·kg-1·d-1口服，在2周内减停[15]。不典型ON患者3 d冲击治疗后如耐受性好，甲泼尼龙琥珀酸钠可减半继续使用3～5 d[11]。特别注意不典型ON患者口服激素减量应缓慢。注意激素禁忌，使用前签署知情同意书。

2)MS-ON缓解期治疗。首次ON发作伴MRI颅内脱髓鞘病灶的患者，需要联合神经科专家共同给予预防性治疗。治疗药物包括β干扰素、醋酸格拉默、米托蒽醌、那他珠单抗等，根据患者的性别、年龄、婚育情况、经济条件选择。

3) NMO-ON。急性发作期激素冲击治疗同前，但口服激素需要缓慢减量并维持在中小剂量(2.5～20 mg/d)，同时加用免疫抑制剂：硫唑嘌呤、麦考酚酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌等[18]。由于上述免疫抑制剂起效需时较长，故短期口服激素需要维持，以免复发。利妥昔单抗(rituximab)作为一种CD20单抗已在欧洲作为治疗NMO的一线药物，但在国内尚未大规模用于临床。

4)其他不典型ON。这类患者的治疗急性期同前，但目前针对进一步提高视功能及预防复发没有统一的指南，治疗需个体化。部分患者由于存在结缔组织疾病需要与风湿免疫专家共同诊疗。

5)其他。血浆交换与静脉注射丙种球蛋白主要针对重症ON患者或大剂量激素使用无效或禁忌者。NMO患者联合使用大剂量激素与血浆交换，视力预后优于单纯激素治疗[19]。丙种球蛋白静脉注射的疗效尚存争议，早先小样本循证医学研究显示无效，但个别临床观察中患者仍有获益。国内由于血浆交换实施困难且费用昂贵，目前尚无循证医学证据。

8 展望

ON虽然为最常见的视神经疾病，但其病因复杂，临床表现不尽相同，且亚洲人群具有自身的特征。对其流行病学特征及发病机制的深入研究，有助于临床诊断及疾病治疗的个体化。

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(本文编辑 诸静英)

Terminology，diagnosis and treatment of optic neuritis

TIANGuo-hong,SUNXing-huai.
DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

TIAN Guo-hong, Email: valentian99@hotmail.com

Optic neuritis (ON) is the most common acute optic neuropathy affecting young adults. It is generally believed to be an immune-mediated inflammation causing demyelination, gliosis and necrosis of the central nerve system. It is commonly associated with multiple sclerosis in white populations. With the developments of epidemiological and pathological researches, recent progress has occurred to understanding the diversity of the spectrum of ON, the clinical features and the treatment. The classification system based on anatomy which unrelated to prognosis and treatment strategy has been replaced by typical and atypical form of ON with more guiding details for differential diagnosis and treatment. The review provides an update understanding of these developments combined with characteristics of ON in China. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2015,15:79-83)

Optic neuritis；Multiple sclerosis；Neuromyelitis optica；Atypical optic neuritis；Treatment

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

田国红(Email:valentian99@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.02.002

2015-01-08)