外侧缰核功能及相关机制研究进展

姚 瑞，曹君利，3

（1．江苏省麻醉学重点实验室、2．江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，江苏徐州 221004；3．徐州医学院附属医院麻醉科，江苏徐州 221002）

外侧缰核功能及相关机制研究进展

姚 瑞1，2，曹君利1，2，3

（1．江苏省麻醉学重点实验室、2．江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，江苏徐州 221004；3．徐州医学院附属医院麻醉科，江苏徐州 221002）

中国图书分类号：R-05；R322．81；R338；R338．6；R441．1；R749．42；R749．61

摘要：外侧缰核（lateral habenula，LHb）是缰核的组成部分，位于上丘脑。其不仅是边缘前脑和中脑之间传递信息的主要中继站，能控制中脑奖赏途径，介导边缘前脑富含多巴胺的脑区和中脑边缘结构中多巴胺神经元的负反馈信息的传递，而且与5-HT系统等联系紧密。近年来研究发现LHb参与了多种生理活动，从而影响机体的功能，如药物成瘾、奖赏—厌恶、疼痛、睡眠和抑郁症的发生等。该文就LHb参与上述生理过程及相关机制进行综述。

关键词：外侧缰核；药物成瘾；逃跑回避反应；奖赏—厌恶；抑郁症；疼痛；认知功能与情绪

网络出版时间：2015－10－16 9：52 网络出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20151016．0952．012．html

近年来，外侧缰核（lateral habenula，LHb）因其与多巴胺能和5-羟色胺能两大系统的纤维联系以及对其调控作用而受到越来越多的关注。LHb主要经髓纹（stria medullaris）接受来自包括大脑中隔、下丘脑外侧、苍白球和终纹底核前脑纤维投射；其投射纤维主要经后屈束（fasciculus retroflexus）投射到包括富含多巴胺能神经元的腹侧背盖核（ventral teg-mental area，VTA）、富含5-羟色胺能神经元的中缝背侧和中缝内侧核群（dorsal and median raphe nuclei，DRN and MRN）、富含γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经元的嘴端内侧被盖核（rostro-medial tegmental nucleus，RMTg）以及中脑导水管周围黑质（periaqueductal gray，PAG）等脑干核团［1］（Fig 1）。LHb参与了众多与中脑奖赏系统和5-HT系统相关的生理病理活动，从而也成为了一些疾病的研究热点和治疗靶点。本文就LHb在机体活动中的生理功能变化作综述。

1　LHb与药物成瘾

药物成瘾后常伴复吸。人类脑成像以及动物研究发现，中脑边缘多巴胺系统尤其是腹侧被盖区、伏隔核、杏仁核和前脑皮层对于动物觅药的条件性复吸至关重要［2－3］。LHb接受较多的来自该部位的纤维投射，因而参与了药物成瘾相关的觅药、条件性复吸行为。

Fig 1 Afferent and efferent connections of LHb in central nervous system

1．1海洛因 研究表明，长期接受成瘾药物注射可以使LHb逐渐变得易损［3］。Zhang等在观察暗示诱导的大鼠海洛因觅药反应中发现，LHb内侧的功能变化与其关系密切。海洛因自身给药组LHb c-Fos蛋白表达相比对照组（给予同等容量的生理盐水组）明显增加，且主要分布在内侧。而相对于海洛因给药后停止摄入组，复吸组大鼠LHb Fos蛋白亦明显增加［4－5］。应激与药物暗示所诱发的兴奋的神经核团略有重叠，且LHb内侧Fos蛋白的表达变化一致，可能是由于两种行为均与觉醒状态增强有关［5］。

1．2可卡因 如上所述，中脑多巴胺神经元参与激活动物觅药行为，而富含谷氨酸能神经元和缺少GluA2亚单位AM-PA受体的LHb通过—直接投射向VTA的神经元（LHb→VTA）和通过RMTg GABA能神经元间接投射到VTA的神经元（LHb→RMTg）—双向调节多巴胺能神经元兴奋性。研究发现，可卡因可诱导小鼠LHb神经元特异性纤维投射的突触可塑性变化，通过增加突触后膜AMPA受体的数量特异性增强AMPA介导的LHb→RMTg神经元突触传递，并诱发其长时程增强的改变［6］。可卡因可增加LHb神经元放电，

NMDA受体和AMPA受体拮抗剂AP5、DNQX通过抑制LHb内谷氨酸神经元可逆转其效应，在LHb中富含的D1和D2样受体家族被激动剂兴奋后在可卡因成瘾中起着重要作用，两种受体拮抗剂则可降低可卡因诱导的LHb神经元放电和微小兴奋性突触后电流（miniature excitatory postsynaptic cur-rents，mEPSCs）［6－7］。提示LHb在可卡因成瘾中介导着重要的生理过程。

2　LHb与逃跑回避反应

机体在伤害性刺激下会产生焦虑或恐惧等情绪反应，并伴随一系列的行为变化，如逃跑和回避行为。一方面，鉴于LHb可调控多巴胺能神经元的活动，研究表明伤害性刺激可增加LHb向RMTg神经元的兴奋性纤维投射，并采用光遗传学方法证实激活这一通路可促进小鼠主动性、被动性以及条件性回避行为［8］。在研究沙鼠对于足底电击伤害性刺激的回避行为发生机制时发现，VTA兴奋可促进回避表现，LHb则相反［9］。另一方面，LHb神经元的兴奋可抑制中缝核群5-HT的释放以及增加前脑去甲肾上腺素和乙酰胆碱的释放，其通过DRN改变背侧PAG中5-HT释放，间接参与调节广泛性焦虑、恐惧大鼠逃跑回避行为［10－11］。

3　LHb与奖赏－厌恶

参与奖赏—厌恶的神经环路在许多神经精神疾病中常有紊乱，如焦虑和抑郁。中脑多巴胺神经元作为大脑奖赏系统的关键部分指导了奖赏寻觅行为，而LHb能控制中脑奖赏途径。

LHb神经元在无奖赏预测过程中对多巴胺神经元有较强的抑制作用。近来研究发现，稳态调节的关键部位——下丘脑外侧区通过向LHb投射谷氨酸能兴奋性神经元，调节LHb中靶向调控中脑多巴胺奖赏系统的神经元兴奋性［12］。奖赏—厌恶往往伴有着预测失误、决策制定以及强化学习记忆过程。预测失误通过兴奋LHb强化学习记忆，内侧苍白球－LHb－多巴胺通路在奖赏相关的强化推测学习记忆和决策制定中发挥重要作用［13－14］。此外，兴奋LHb可激活VTA中投射到mPFC的DA神经元而抑制投射到NAc外侧壳的DA神经元，而激活mPFC引起的小鼠条件性位置厌恶可被向mPFC注射多巴胺受体拮抗剂所抑制［15］，以此从下游通路证实了LHb在参与奖赏—厌恶反应中的作用，然而具体的细胞信号通路目前仍处于未知的阶段。最新研究发现一条非经典的VTA DA-LHb抑制性信号通路可促进产生奖赏行为［16］。

4　LHb与抑郁症

抑郁症是近年来因其高发病率、导致各种疾病发生乃至人类死亡率增加而逐渐受到关注的一类疾病。重度抑郁症是一种应激相关性疾病，目前大多数的抗抑郁药治疗可使重度抑郁症患者症状缓解，从而更好地生活，但多数需要长期治疗。重度抑郁症患者血清以及脑组织往往伴随着单胺类物质（包括DA、5-HT、去甲肾上腺素等）的下调，而使用盐酸氯米帕明等使这些物质增加到正常水平后则可改善抑郁症患者的症状［17］。LHb在调节抑郁相关的不可控应激的神经化学和行为学方面发挥重要作用。中脑多巴胺奖赏系统参与奖赏与动机行为，Li等［18］研究发现，LHb向VTA多巴胺能神经元的间接兴奋性谷氨酸投射与大鼠习得性无助行为密切相关，而给予LHb神经元深部脑刺激（DBS）后可逆转这些表现。先天性习得无助动物LHb中βCaMKⅡ的增加，增强了突触活动性以及LHb的放电，而抗抑郁药物治疗可使βCaMKⅡ下调，进而改善抑郁症状［19］。Sartorius等［20］对TRD患者双侧LHb给予DBS治疗，其结果大大缓解了抑郁症状，在LHb注射GABAA受体拮抗剂蝇蕈醇也可改善伴有TRD大鼠的抑郁样行为［21］，两种抑制LHb神经元兴奋性的途径均可达到治疗抑郁的效果。同样的，电刺激LHb可通过中缝核释放5-HT介导可引起海马神经元兴奋，在慢性温和应激下大鼠毁损LHb后伴随DRN产生5-HT增加，从而也出现抗抑郁效应［22］。

5　LHb与疼痛

在持续性伤害性刺激的开始阶段，LHb作为痛觉传递和调制的中继站，接受相关的痛觉信息，兴奋性发生了改变，造成电压依赖性钙通道的开放，使细胞内钙离子浓度增高。钙离子作为第二信使激活并使Fos蛋白的表达一过性增加，促进了许多与疼痛关系密切的神经肽类物质的合成与释放，例如P物质、脑啡肽、强啡肽。这些物质协同作用，参与慢性痛过程中的中枢可塑性改变［23］。通过在缰核内微电泳吗啡，可抑制LHb痛兴奋性神经元，兴奋痛抑制性神经元，从而参与镇痛［24］。疼痛和抑郁症存在广泛的共病联系。流行病学调查发现，52%的疼痛患者有抑郁症状，而65%抑郁症患者有疼痛表现。研究表明，疼痛—抑郁之间可能存在共同的神经解剖机制（皮质结构、边缘系统及脑干等）及共同的神经化学机制（单胺类、细胞因子及神经营养因子等）。然而，疼痛作为一类复杂的疾病牵扯众多神经环路的参与，虽然目前国内外关于LHb介导疼痛主要神经环路研究还尚不多，但LHb及其下游投射核团如VTA、DRN等均与疼痛存在或多或少的联系，且LHb在与疼痛相关的奖赏—厌恶功能、应激反应、焦虑恐惧情绪以及药物成瘾等功能中发挥着重要的调节作用，因此推测LHb也是参与疼痛调节的重要脑区［25］。

6　其他

睡眠：生物体一项基本生理功能。机体处于睡眠状态时脑内各项活动趋于平缓。有研究表明，在与睡眠有着相似神经生物学机制的药物诱导的全身麻醉状态下，LHb放电明显增加，同样在冬眠的松鼠LHb也有此表现［26］。LHb可能通过光学信号调控睡眠，因可接受表达褪黑色素的视网膜神经节细胞的纤维投射，而对光刺激敏感［27］。

母性行为：LHb毁损了的♀大鼠表现出拾回幼崽、护理和筑巢等母性行为的缺失。LHb可能通过影响VTA投射向伏隔核的多巴胺能神经元来调节母性行为［28］。

认知功能与情绪变化：LHb作为边缘前脑和脑干单胺能系统的中继站，同时参与了认知情绪的调节［29］。毁损LHb可造成认知功能障碍，在精神分裂症病理生理研究中，学者们发现上丘脑区——主要是LHb——出现大片钙化灶［30］。而长期服用可卡因或安非他命等成瘾药物损害LHb传出束，也易导致病人出现精神分裂症样认知障碍表现。

7　结语

LHb作为边缘前脑和脑干系统的重要中继站发挥着重要作用，近年来逐渐成为研究的热点。大脑作为一个涵盖各种核团和物质的复杂整体，单单对于一项生理功能的调节往往牵扯到多个脑区、多种神经递质、神经调质，而一个脑区也同样含有多种功能。目前，对于LHb功能的研究中存在很多交叉，这应该仅仅是其众多功能中的一部分。然而，LHb某些功能的细胞及分子机制仍不清楚，众多研究还只处于动物实验阶段，仍然需要继续探索。随着人类科学以及实验技术的发展，LHb功能还有待进一步研究和拓展。

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Progress on functions of lateral habenula and related mechanisms

YAO Rui1，2，CAO Jun-li1，2，3
（1．Jiangsu Province Key Laboratory of Anesthesiology，Xuzhou Jiangsu 221004，China；2．Jiangsu Province Key Laboratory of Anesthesia and Analgesia Application Technology，Xuzhou Jaingsu 221004，China；3．Dept of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Xuzhou Jiangsu 221002，China）

Abstract：Lateral habenula（LHb），which is situated in the dorsal diencephalon of all vertebrates，is an important component of the habenular complex．The neural network outlined in previ-ous studies indicates that LHb acts not only as an important relay station to link the forebrain with the midbrain regions that in-volved in regulating behavioral responses to reward and mediating the transmassion of negative feedback information，but also is closely connected with 5-HT system．Indeed，recently studies demonstrate that experimental manipulations of LHb are followed by behavioural alterations in relation to drug addiction，reward-a-version responses，pain，sleep，depression and so on．This arti-cle mainly reviews the mechanisms of LHb involved in all kinds of physiological activities．

Key words：lateral habenula；drug addiction；behavioral avoid-ance；reward-aversion；depression；pain；cognitive function and emotion

作者简介：姚 瑞（1991－），女，硕士生，研究方向：麻醉与镇痛的基础与临床，E-mail：645742273＠qq．com；曹君利（1968－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：麻醉与镇痛的基础与临床、药物依赖与戒断，通讯作者，E-mail：caojl0310＠aliyun．com

基金项目：国家自然科学基金重点项目（No 81230025）；国家自然科学基金面上项目（No 81070888）

收稿日期：2015－08－27，修回日期：2015－09－20

文献标志码：A

文章编号：1001－1978（2015）11－1502－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．11．006