血小板膜糖蛋白基因IaC807T多态性与缺血性脑卒中关系的Meta分析*

周立 邱亚 柳华 刘伟 熊利 杜鑫 何志宇

(1. 内江市第一人民医院神经内科， 四川 内江 641000；2. 川北医学院附属医院医学研究中心， 四川 南充 637000; 3. 川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院， 四川 南充 637000)

血小板膜糖蛋白基因IaC807T多态性与缺血性脑卒中关系的Meta分析*

周立1邱亚2柳华3刘伟3熊利3杜鑫3何志宇3

(1. 内江市第一人民医院神经内科， 四川 内江 641000；2. 川北医学院附属医院医学研究中心， 四川 南充 637000; 3. 川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院， 四川 南充 637000)

目的 运用系统评价和Meta分析评估血小板膜糖蛋白(GP)基因C807T变异和缺血性脑卒中(IS)之间的相关关系。方法 广泛检索中英文数据库中的相关研究，对符合纳入标准的每个研究提取等位基因和基因型频率，纳入研究的质量采用NOS量表评估。使用随机或固定效应模型计算比值比(OR)，使用Q检验检测各研究之间的异质性，运用 Meta回归分析方法探讨异质性的可能来源，Egger's(埃格)测试和漏斗图评估发表偏倚。结果 总共15个研究纳入Meta分析。发现GPIaC807T多态性T等位基因或TT基因型增加了亚洲人对IS的易感性(807T等位基因：OR1.31, 95%CI为1.15～1.50,P<0.0001；807TT基因型：OR1.44, 95%CI为1.09～1.88,P=0.009)。结论 现有证据表明，GPIa-807T等位基因或TT基因型增加了IS的发病风险。但该结论仍需大样本研究在不同人种中进一步验证，也应分析基因与基因、基因与环境间的交互作用。

缺血性脑卒中； 血小板膜糖蛋白(GP)； 血小板膜糖蛋白基因C807T； 多态性

脑卒中是世界上第二位最常见的死亡原因及主要的致残原因[1,2]。脑血管疾病(CVDs)在2008年已成为中国大陆居民首要死亡原因[3]。在发达国家，缺血性脑卒中(IS)约占全部脑卒中的67.3%～80.5%，在中国约为43.7%～78.9%[4]。研究发现，40%的IS患者缺乏传统危险因素[5]，而遗传因素在IS的发病中起着重要作用[6]。大多数IS发生于动脉粥样硬化导致的动脉闭塞[7]，因此动脉粥样硬化易感基因研究对理解IS的病理生理学机制具有重要意义。

血小板粘附和血栓形成是动脉粥样硬化发生和发展的关键环节。在血栓形成的初始阶段，血小板膜糖蛋白(GP)起着至关重要的作用。在高血流切变率条件下，动脉内皮下结构暴露。首先，内皮下vWF因子与GP Ib/IX/V受体复合物结合介导了血小板与内皮的黏附[8]；接着，内皮下胶原蛋白通过与GPⅠa/Ⅱa或GP Ⅵ结合加固了血小板与内皮的黏附[9]。研究表明，GP基因的某些突变会影响上述功能，如Kozak序列的5 T/C多态性[10]、145 Thr/Met多态性[11]和GP1b基因中的一个可变数目串联重复序列(VNTR)[12]。而GPIa基因C807T多态性与血小板GPⅠa/Ⅱa受体密度有关[13,14]，后者影响全血中血小板与I型胶原附着率[15]。因此推测C807T多态性可能参与了IS发病。国内外许多研究者探讨了不同人群C807T多态性与IS发病之间的关系。然而多数研究样本太小，结果不一致。因此，我们使用系统评价方法全面评估C807T基因多态性与 IS的相关关系[16]，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 合格研究的纳入 以“血小板膜糖蛋白”或“GP”或“整合素”和“卒中”或“脑血管病”不同组合作为关键词，截止时间2014年8月31日，全面检索PubMed(1966～2014.08)、荷兰医学文摘数据库(EMBASE)(1966～2014.08)、循证医学数据库(the Cochrane Library，截至2014年8期)、BIOSIS Preview数据库(1990～2014.08)、心理学文献资料库(PsycINFO，1967～2014.08)、中国生物医学数据库(CBMdisc，1979～2014.08)等中英文数据库，凡是涉及C807T基因多态性与IS关系的研究都被仔细评估。相关研究的参考文献，综述文章、有关会议的摘要都被检索以发现可能的合格研究。若有重复发表，只纳入最近期或最完整的研究。对照人群来源不受限制，对照组人群基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡规律(HWE)的研究仍然被纳入分析[17]，但是在敏感性分析中排除以验证结论的可靠性。

符合下列标准的研究被纳入Meta分析：①基于人群的病例对照研究，巢式病例对照或队列研究。②IS的诊断采用各国认可的标准。③对照人群之间无血缘关系，经检查确认无任何血管疾病。④对照组和病例组都详细描述了或经计算可得出等位基因和基因型频率分布。

1.2 数据提取 对合格研究提取以下信息：① 文献作者、研究对象国家和种族背景、发表年代和杂志名称。② 纳入研究总的例数, 病例和对照组研究对象的定义和特点。③ 病例和对照组的等位基因和基因型的分布情况。④ 基因分析样本来源和采用的方法、IS亚型以及基因-基因和基因-环境交互作用的信息。对于包括不同种族受试者的研究，分开提取每一个种族的数据。

1.3 数据分析和统计学方法 使用Newcastle-Ottawa Scale量表(NOS) 评估纳入研究的质量[18]，7分以下定义为低质量研究。使用Review Manager 5.0软件，基于3种遗传模型[19]：① 等位基因比较。② 隐性遗传模式。③ 显性遗传模式。采用随机效应模型和固定效应模型计算合并OR值和 95%可信区间( 95%CI)。使用Q检验评估各研究之间的同质性，I2度量对异质性量化[20]，χ2检验验证HWE。设定Q统计量P<0.10，其它统计量P<0.05具有统计学意义[21]。采用漏斗图和Egger’s(埃格)测试评估发表偏倚，若P<0.10则认为有偏倚。

GP基因多态性分布具有种族差异[22, 23]。因此，我们进行了亚组人群分析，同时也进行了IS亚型、年龄和性别的亚组分析，以检测可能的特异易感基因。对研究之间的异质性，除了亚组分析，我们还使用了Meta回归模型以探索异质性的可能原因[24](包含研究个数≥10[25])。STATA 12.0软件用于漏斗图和Meta回归的统计分析。

敏感性分析用于排除某些特异性研究[19]，例如对照组人群基因型分布不符合HWE的研究[17]，NOS评分< 7的低质量研究，病例组和对照组都没有C807T遗传变异发生的研究。

2 结果

2.1 入选研究及特征 共检索到1291篇相关中文文献，922篇英文数据库文献。阅读标题、摘要和全文后，根据纳入标准，最终15项研究(包括2236例病例和2398例对照)[26～40]纳入Meta分析，其中3个研究来自高加索人群[26, 28, 31]，12个来自亚洲人群[27, 29, 30, 32～40](表1)；基因分型采用常规分析方法，例如PCR、酶解、电泳或测序。所有研究NOS评分均在7分以上。

2.2GPIaC807T多态性与IS的关系 分析发现，TT基因型和T等位基因增加了总人群或者亚洲人群IS发病风险(TT：总人群：OR1.33，95%CI为1.01～1.76,P=0.04，亚洲人群：OR1.44, 95%CI为1.09～1.88,P=0.009；T等位基因：总人群：OR1.26, 95%CI为1.08～1.47,P=0.003，亚洲人群：OR, 1.31,95%CI为1.15～1.50,P<0.0001，图1、2)。CC基因型人群IS发病风险降低(总人群：OR0.72,95%CI为0.59～0.88,P=0.002；亚洲人群：OR0.69, 95%CI为0.57～0.84,P=0.0002)。然而在高加索人群中没有发现C807T与IS相关(显性模型：OR0.83, 95%CI为0.40～1.74,P=0.62; 隐性模型：OR0.90, 95%CI为0.36～2.26,P=0.83；等位基因比较：OR1.03,95%CI为0.46～2.30,P=0.94)。

表1 纳入研究的特点

注: HWE: Hardy-Weinberg平衡; HWE: 对照人群基因型分布是否符合HWE; Y: 表示符合HWE; N: 不符合HWE; NOS: Newcastle-Ottawa量表; PB：基于社区人群研究; HB：基于医院人群研究; PIS: 进展性卒中; CIS: 普通卒中

在敏感性分析中，排除对照组人群基因型分布不符合HWE 的研究[27, 30, 33, 35], 显性遗传模型分析结果保持不变[CC/(CT+TT)：总人群:OR0.75, 95%CI为0.58～0.97,P=0.03；亚洲人群：OR0.71,95%CI为0.55～0.92,P=0.01]。TT基因型和T等位基因仍然显示是亚洲人群IS的风险基因(隐性模型：OR1.47, 95%CI为1.15～1.87,P=0.002；等位基因比较：OR1.29, 95%CI为1.06～1.58,P=0.01)。

由于研究之间存在异质性(数据没有显示)，因此我们对所有的基因模型比较进行Meta回归分析。结果表明，在3种模型中，尽管没有显示出统计学意义，但是种族和发表年份都可能部分解释了异质性的来源(① 显性模型：种族:R2=38.62%,P=0.188, 发表年份:R2=15.63%,P=0.398; ②等位基因比较：种族:R2=7.89%,P=0.373, 发表年份:R2=29.84%,P=0.119; ③隐性模型：种族:R2=21.27%,P=0.199, 发表年份:R2=24.78%,P=0.140)。实际上，种族似乎是异质性的主要原因，例如，在显性模型中，总人群比较的异质性是I2=61%,P=0.001， 而亚洲人群是I2=51%,P=0.02；而隐性模型比较中，异质性从总人群的I2=49%(P=0.02)减少到亚洲人群的I2=38%(P=0.09)。HWE也是异质性的一个原因，例如，在隐性模型比较中，亚洲人群的异质性是I2=38% (P=0.09)，在排除偏离HWE的研究后，亚洲人群研究之间的异质性消失了(I2=38%,P=0.13)。漏斗图和Egger测试没有发现出版偏倚(P=0.715, Egger’s 测试)。

图1 总人群中807TT比较的森林图

Figure 1 The forest plot of 807tt VS TC+CC in general people

OR1.33， 95%CI为 1.01～1.76，P=0.04 (随机效应模型)， 研究之间存在异质性 (P=0.02,I2=49%)

图2 总人群中T等位基因比较的森林图

Figure 2 the forest plot of 807T allele vs C allele in general people

OR, 1.26, 95%CI为1.08～1.47,P=0.003(随机效应模型)，研究之间存在异质性(P=0.0006,I2=64%)

2.3C807T多态性和其他因素的交互作用 仅有1个研究[28]涉及GP基因交互作用，没有发现C807T和GPVIQ317L多态性交互与卒中风险关联(P=0.70)。此外，一个研究描述了GP基因变异和其它传统心血管风险之间的相互作用，然而并没有进行具体分析[26]。

3 讨论

3.1C807T多态性和IS之间的关系 本研究发现，C807多态性T等位基因和TT基因型增加了亚洲人群对IS 的易感性，CC基因型对总人群及亚洲人则是一个保护因素。排除了特异性研究的敏感性分析，也证实了上述结果的可靠性和稳定性。

3.2GP基因多态性在IS发病中的可能机制 动脉粥样硬化在IS的病理生理过程中具有重要意义。在动脉粥样硬化的发生过程中，GP受体介导了血小板血栓的形成。病变初期，在高血流切变率下，血管内皮损伤，血小板膜的GP-IX-V 通过vWF因子的桥梁连接作用，介导了血小板和内皮下基质的黏附。然后血小板膜的GP Ia-IIa 复合物(即整合素α2β1)与内皮下暴露的胶原结合，血小板膜的GP IIb-IIIa复合物则与vWF因子和纤维蛋白原结合，均进一步促进了血小板与内皮的牢固黏附和活化[41]。这些因素之间的相互作用强力促使血小板激活、粘附和聚集，最终导致血栓形成[42]。

研究表明，在全血高血流切变率下，血小板膜表面的α2β1水平与血小板和I型胶原的黏附水平和黏附的程度相关[43]。而位于GPIa基因编码区内的C807T多态性与整合素α2β1水平密切相关[13]，携带TT基因型的血小板高表达α2β1，而携带CC基因型的血小板低表达α2β1[13]。此外，C807T多态性中T等位基因也与受体的高效表达和血小板高反应性相关[14, 15]，T等位基因携带者血栓形成的风险更高[43]，进而增加IS的风险。

以前有研究者运用Meta分析方法探讨了C807T多态性与IS 的相关性。Nikolopoulos没有发现C807T多态性与IS 之间的联系[44]，但Xin和Wu的研究[45, 46]与我们的结果一致。然而上述研究存在局限性，例如样本量小(Nikolopoulos的研究只有774例病例和1074例对照)[44]、病例混杂(IS样本中包括TIA患者或其它非IS卒中患者)[44～46]、包含儿童样本(10个月～18岁)[44]以及没有排除对照组人群基因型分布不符合HWE的研究[46]等，这些因素可能影响分析结果。

3.3 发表偏倚 在Meta分析中，偏倚的一个最重要来源是由于期刊出版倾向于阳性结果导致纳入偏倚[47]。我们的分析没有发现漏斗图不对称，Egger测试也无统计学意义，表明不存在文献发表偏倚。

3.4 异质性 在本研究中，不同遗传模型比较中均发现不同程度的异质性。异质性有几个来源，其中最重要的是种族差异。对亚组人群分析发现，与总人群相比，亚组人群的异质性大大减少。HWE也是导致异质性的原因，剔除不符合HWE的研究后，总人群或亚组人群的异质性都大为减少甚至消失。然而即使在同种族人群中，来自不同国家或地区的研究都会导致异质性的产生，因此异质性不可避免。

3.5 NOS 评估 由于本研究纳入的都是非随机研究，采用了队列设计或病例对照设计，Cochrane协作组织建议使用NOS量表来判断研究质量[48]。2013年有作者在《Lancet》杂志撰文分析了经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉血栓栓塞风险之间的关系[48]，该研究使用NOS量表评估纳入研究的质量。

3.6 本文的局限性 本研究具有一定局限性。首先，用于以人口为基础的观察性研究的Meta分析法的一个局限性，在于这些研究只能得出对结论的估计，然而后者受一些混杂因素(如各研究之间，每一个研究的病例与对照之间年龄、性别、种族混杂)的可能影响[16]。其次，在NOS量表使用方面，Deeks认为NOS适用于系统评价，且易于使用[49]。但有研究者认为，NOS量表会产生武断的结果[50]。第三，患者的临床异质性也可能是一个混杂因素。在本Meta分析中，有2个研究仅纳入45岁以下的患者或仅包括女性[26, 29]；某些研究对照组人群变异较大，从健康人群到其它非研究病种的住院病人。并且关于种族的定义也存在差异，因而也不能除外种族因素对结果的影响。另一个可能的局限性是存在语言偏倚，我们只发现了关于GP与IS关系分析的中英文文献。然而那些用其它语言发表的文章可能并没有收录在国际数据库里，因此没有被检索到。

4 结论

目前的证据提示，C807T多态性T等位基因或者TT基因型增加了亚洲人群IS的危险性，而且由于IS异质性的存在，对IS亚型、基因-基因、基因-环境之间交互作用的分析很有必要。

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Association between the platelet glycoprotein gene C807T polymorphism and ischemic stroke: A comprehensive Meta-analysis

ZHOU Li1, QIU Ya2, LIU Hua3,etal

(1.DepartmentofNeurology,TheFirstPeople'sHospitalofNeijiang,Neijiang641000,Sichuan;2.TheMedicalResearchCenter,TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan;3.DepartmentofNeurology,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan)

Objective This study aimed to evaluate the association between the Platelet Glycoprotein (GP) gene C807T variant and ischemic stroke (IS) using systematic review with meta-analysis. Methods Relevant studies were identified by searching English and Chinese databases extensively. The quality of included studies was assessed independently using the Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Allele and genotype frequencies for each included study were extracted. The odds ratio (OR) was calculated using a random-effects or a fixed-effects model. A Q statistic was used to evaluate homogeneity, and a meta-regression model was also employed to explore the study-level variables which could explain the heterogeneity in studies. Egger's test and funnel plot were used to assess publication bias. Results A total of 15 studies were included and identified for the current meta-analysis. It was found that the T allele or TT genotype of the GP Ia C807T polymorphism has an increased susceptibility to IS in Asian populations (807T allele:OR, 95%CI: 1.31, 1.15-1.50,P<0.0001 and 807TT genotype:OR, 95%CI: 1.44, 1.09-1.88,P=0.009, respectively). Conclusions Accumulated evidence so far indicated that the GP Ia C807T T allele or the TT genotype have an increased risk for IS. Future studies with larger sample sizes will be necessary to confirm the present results. Moreover, the analyses on IS subtypes, and gene-gene and gene-environment interactions are also essential because of the heterogeneity of IS.

Cerebral ischemic stroke; Platelet membrane glycoprotein; C807T; Polymorphism

四川省科技厅应用基础研究资助项目(2010SZ0296)

柳华，《西部医学》编委，E-mail: hxliumedidoctor@163.com

R 743.3

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.015

2014-10-11； 编辑： 母存培)