吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及其影响因素分析

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及其影响因素分析

张浩

(清华大学第一附属医院北京华信医院 血液肿瘤科, 北京, 100016)

关键词:吉非替尼; 非小细胞肺癌; 疗效; 临床受益反应; 毒副反应

非小细胞肺癌(NSCLC)是常见的恶性肿瘤，大部分NSCLC患者在疾病诊断时已出现远处转移病灶。进展期或转移性NSCLC的治疗以延长患者生存期、改善患者生活质量为目的，治疗手段除最佳支持治疗及针对症状的姑息性治疗外，尚无更好方案[1]。近年来，随着对肺癌分子生物学研究的深入，靶向治疗药物越来越多地应用于临床研究和治疗。吉非替尼是一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物，是第一个应用于临床的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂[2]。初步临床研究表明[3-5], 吉非替尼能显著提高乳腺癌、NSCLC、晚期食管癌患者的疾病缓解率，延长生存时间，提高生活质量[6-8]。为进一步探讨吉非替尼治疗晚期NSCLC的临床疗效、安全性及影响疗效的相关因素，本研究分析了吉非替尼治疗晚期NSCLC患者的临床病理特征、治疗效果及生存质量[9-11]，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选择2010年6月—2013年6月北京华信医院收治的晚期NSCLC患者76例，所有患者均经细胞学或组织病理学确诊，至少有1个可测量病灶，体力状况(KPS)评分≥60分，预计生存期>3个月，肝肾功能及血常规正常。其中男52例，女24例；年龄31～79岁，平均(56.92±7.01)岁；临床分期Ⅲb期27例，Ⅳ期49例；腺癌44例，鳞癌25例，细支气管肺泡癌5例，其他病理类型2例；肺内病灶>3 cm 39例，≤3 cm 37例；脑转移21例，其他部位转移30例，未发生转移25例；吸烟43例，不吸烟33例；有肿瘤家族史11例，无肿瘤家族史65例。所有患者均无充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、活动性感染等不稳定系统性疾病，未使用过上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。

1.2　方法

所有患者入组时停止全身化疗至少1个月，均进行对症支持治疗，同时行生物靶向治疗。给药方案：口服吉非替尼(商品名：易瑞沙，阿斯利康制药有限公司), 250 mg/次, 1次/d, 1个月为1个周期。停药时间为患者出现不可耐受的毒副反应或病情进展。治疗前及每个治疗周期结束后，复查血、尿常规，检查肝肾功能、心电图、胸CT及血生化等。对于出现骨转移、脑转移等相应症状的患者，复查骨扫描、脑CT、上腹部CT等。

1.3　观察指标

用药6个周期后，观察患者的临床疗效及生存情况，并对生存质量进行评估，即观察临床受益反应(CBR)；分析影响有效率(RR)及疾病控制率(DCR)的相关因素，并观察毒副反应发生情况。

1.4　评价标准

采用实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。RR=(CR+PR)/例数×100%, DCR=(CR+PR+SD)/例数×100%。

CBR包括健康状况、体质量和疼痛3项指标，其中KPS评分增加≥20分为健康状况改善，体质量增加≥7%为体质量增加；镇痛药用量减少≥50%为疼痛减轻。3项指标中至少1项好转，其余指标稳定，并持续4周以上为有CBR; 3项指标无变化为稳定；任何1项指标恶化为无CBR。

根据美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准3.0版(NCI-CTC 3.0)，药物毒副反应分为0～Ⅳ级。

2结果

2.1　临床疗效及生存质量

76例患者中, CR 2例(2.63%), PR 23例(30.26%), SD 27例(35.53%), PD 24例(31.58%)。RR为32.89%, DCR为68.42%。患者1、2、3年累计生存率分别为51.32%(39/76)、31.58%(24/76)和22.37%(17/76)。

CBR中3项指标均改善18例(23.68%); 2项指标改善、1项指标稳定26例(34.21%); 1项指标改善、2项指标稳定12例(15.79%), CBR为73.68%。其中KPS评分增加≥20分37例(48.68%), 稳定21例(27.63%), 降低≥20分18例(23.68%); 体质量增加≥7% 28例(36.84%), 稳定29例(38.16%), 减轻≥7% 19例(25.00%); 疼痛减轻31例(40.79%), 稳定25例(32.89%), 加重20例(26.32%)。

2.2　影响RR及DCR的相关因素分析

DCR与患者性别、年龄、临床分期、病理类型、肿瘤直径、转移与否等临床特征无关(P>0.05)。RR与患者性别、年龄、病理类型、肿瘤直径、吸烟与否密切相关(P<0.05), 而与临床分期、肿瘤转移、是否有肿瘤家族史无明确关系(P>0.05); 进一步Logistic回归分析显示，肿瘤直径(P=0.0417, 95%CI=0.974～9.026)和吸烟与否(P=0.0309, 95%CI=1.182～11.981)是影响RR的独立危险因素。见表1。

表1　吉非替尼治疗NSCLC的临床疗效与病理特征的相关性[n(%)]

2.3　毒副反应发生情况

药物相关不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ级，包括痤疮样皮疹、恶心呕吐、腹泻、肝功能异常等。皮疹发生率为48.68%(37/76)，其中83.78%(31/37)为Ⅰ～Ⅱ级，16.22%(6/37)为Ⅲ～Ⅳ级；腹泻发生率为26.32%(20/76)，其中75.00%(15/20)为Ⅰ～Ⅱ级，25.00%(5/20)为Ⅲ～Ⅳ级；恶心呕吐、关节痛、间质性肺炎、肝功能异常发生率分别为19.74%(15/76)、10.53%(8/76)、5.26%(4/76)和21.05%(16/76)，均为Ⅰ～Ⅱ级。

3讨论

EGFR家族包括4种结构相似的受体，当EGFR胞外区与相应配体结合后，受体在细胞表面形成同源二聚体，引起受体胞内酪氨酸残基磷酸化，使Ras蛋白活化，信号通过Ras-Raf-MAPK途径传递到核内，从而引起肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡，促进肿瘤的浸润和转移。研究表明，肺癌、胃腺癌、三阴乳腺癌等多种肿瘤中均有EGFR的过表达[12-14]。

作为近年来NSCLC靶向治疗的代表性药物之一，吉非替尼能够作用于细胞内EGFR受体酪氨酸激酶区，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断EGFR的信号传导通路[15]。吉非替尼在治疗局部晚期或转移性NSCLC上取得了良好的疗效。

Fang等[16]以吉非替尼联合顺铂和吉西他滨治疗57例晚期NSCLC患者, RR及DCR分别为21.0%、75.4%, 中位无进展生存期(PFS)及中位总生存期(OS)分别为10个月、15.2个月。傅华等[17]观察了吉非替尼联合放疗治疗NSCLC脑转移患者的疗效，结果发现联合治疗RR、DCR分别为31.6%、78.9%, 联合治疗的临床疗效及治疗后患者生存质量均显著高于单纯放疗，且不增加毒副反应。刘雨桃等[18]回顾性分析了采用吉非替尼治疗的83例老年NSCLC患者的临床资料，全组患者RR、DCR分别为32.5%、85.5%，中位PFS、OS分别为 11.6个月、24.0个月。该研究还发现性别、吸烟情况、病理类型对PFS有显著影响。

参考文献

[1]Price K A R, Cohen E E. Current Treatment Options for Metastatic Head and Neck Cancer[J]. Curr Treat Option On, 2012, 13(1): 35.

[2]侯彦丽, 杨拴盈, 李维, 等. 吉非替尼治疗表皮生长因子受体基因突变的晚期非小细胞肺癌患者疗效的meta分析[J]. 中华老年多器官疾病杂志, 2012, 11(8): 564.

[3]刘桂兰, 冯艳红, 侯慧科, 等. 吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的临床疗效和安全性分析[J]. 肿瘤药学, 2013, 3(5): 357.

[4]Karim N A, Musaad S, Zarzour A, et al. Phase II clinical trial of gefitinib for the treatment of chemonae patients with advanced non-small cell lung cancer with poor performance status[J]. Clin Med Insights Oncol, 2014, 8: 121.

[5]石敏, 李黎波, 郑航, 等. 吉非替尼单药治疗晚期食管癌的初步观察[J]. 解放军医学杂志, 2008, 33(8): 1045.

[6]梁丽峰, 李佩佩, 常蕊静, 等. 人小细胞肺癌细胞H446及其MDR细胞H446/DDP受顺铂冲击后乳酸代谢与活性氧产生情况[J]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2013, (2): 30.

[7]吴绍华. 多西他赛联合顺铂治疗47例进展期非小细胞肺癌的疗效观察[J]. 海南医学院学报, 2010, 16(12): 1615.

[8]桑圣刚, 胡敏, 荣红. 基质金属蛋白酶-9基因启动子甲基化在非小细胞肺癌治疗中的作用[J]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2013, 6(3): 35.

[9]韩越, 吕红英, 姚如永, 等. 晚期非小细胞肺癌ERCC1 XRCC1基因多态性与铂类化疗疗效研究[J]. 中国实用内科杂志, 2011, 31(8): 638.

[10]胡小平. 健择联合顺铂时辰治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J]. 海南医学院学报, 2010, 16(2): 234.

[11]王新, 王雷. 奥氮平联合昂丹司琼预防非小细胞肺癌化疗所致恶心呕吐的疗效观察[J]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2012, 5(6): 12.

[12]Han Y H, Abdul Hamid M R, Telisinghe P U, et al. Overexpression of EGFR protein in Bruneian lung cancer patients[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(1): 233.

[13]Tang D, Liu C Y, Shen D, et al. Assessment and prognostic analysis of EGFR, HER2, and HER3 protein expression in surgically resected gastric adenocarcinomas[J]. Onco Targets Ther, 2015, 8: 7.

[14]Sood N, Nigam J S. Correlation of CK5 and EGFR with Clinicopathological profile of triple-negative breast cancer[J]. Patholog Res Int, 2014, 2014: 141864.

[15]高福平, 魏谨. EGFR基因突变在非小细胞肺癌中进展[J]. 临床肺科杂志, 2012, 17(3): 522.

[16]Fang H, Lin R Y, Sun M X, et al. Efficacy and survival-associated factors with gefitinib combined with cisplatin and gemcitabine for advanced non-small cell lung cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(24): 10967.

[17]傅华, 张雪淋, 肖瑜, 等. 吉非替尼联合放射治疗在非小细胞肺癌脑转移患者治疗中的作用[J]. 中华医学杂志, 2012, 92(8): 524.

[18]刘雨桃, 郝学志, 李峻岭, 等. 吉非替尼治疗83例老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析[J]. 中国新药杂志, 2012, 21(9): 1002.

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11521455)

收稿日期:2014-12-15

中图分类号:R 734.2

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)09-146-02

DOI:10.7619/jcmp.201509048