原发性十二指肠腺癌治疗及预后研究进展

罗云飞

(天津市泰达医院，天津 300457)

原发性十二指肠腺癌治疗及预后研究进展

罗云飞

(天津市泰达医院，天津 300457)

原发性十二指肠腺癌；治疗；预后

原发性十二指肠腺癌(PDA)在临床上较为罕见，具体应该归属于十二指肠黏膜腺上皮的恶性肿瘤，Hamburger于1746年将这一概念首次提出来，并进行了具体的描述。在发病初期，该病的隐匿能力较强，发病率相对于其他肿瘤较低，在全部的消化道肿瘤当中占0.35%，一旦病程有了进展，临床上会有一些表现，但不具有特异性，因此诊断率相对较低。该病的发病部位没有特定的限制，可出现在十二指肠的任何部位，但研究发现主要集中在降部，发病年龄以50岁以上居多，男性患者多于女性，由于诊断率低，因此一旦发现或者是确诊时，大多数患者已经出现了远处转移或者局部性侵犯，总体分析，预后效果较差，据报道，患者总体5年的生存率不会超过22.4%[1]。因此对该病的治疗及预后进行分析对临床医生及研究者来说尤为重要，笔者在此对该病的治疗与预后的研究进展进行了综述。

1 病因分析

目前，对于PDA的病因还没有确切的研究结果，有专家推测该病与胆蒽以及甲基胆蒽等致癌物有一定的关联，这2种致癌物均是胆酸在细菌以及肠液共同作用下产生的。目前有较多的报道证实[2-4]有诸多疾病与PDA的发生有一定的关系。例如：慢性炎症性肠病，包括成人乳糜泻症、Crohn病、家族性腺瘤性息肉、神经纤维瘤、囊肿性纤维化病、息肉、错构瘤、遗传性非息肉结直肠癌、肠息肉并多发性软组织瘤、肠息肉并多发性骨瘤等。有大量报道证实[5-7]，PDA是家族性腺瘤性息肉的主要死亡因素，而且PDA中约占2.3%是源于息肉病，且与绒毛状腺瘤有着十分密切的关系，且约45%的患者在被发现该病时，已经出现了侵袭性癌变，有调查分析，PDA与诸多因素有关，如吸烟、酗酒、不良的饮食习惯、胆囊切除术后等。

2 治疗及预后分析

当前临床公认外科手术是治疗PDA的最佳也是最有效手段，治疗中必须要尽早地采取彻底性的根除手术，且在广泛性的区域内对淋巴结进行清扫。手术方式是一个重要因素，尤其是切缘的情况，其对生存率有着不可忽略的影响，理想的切缘情况为医师的肉眼要超过肿瘤边缘2～5 cm为宜，争取达到镜下检查肿瘤为阴性残存，从而达到对局部有一个较好的控制，一般来说，临床上根治性手术率在80%以内，且术后5年生存率在71%以内，而术后复发率为80%左右。有专家认为[8-9]，对PDA采取根治性手术治疗后，患者的生存时间要更长，据Hung等[10]报道，平均生存时间要超过姑息治疗30个月，且发现仅采取姑息切除或者是旁路切除后，患者的生存率降低，存活不会超过3年以上。

根治手术方式包括了2种术式，其一为节段性十二指肠切除术即为SRD，另一为胰头十二指肠切除即为PD。节段性十二指肠切除术最适合于升部与水平部两个部位的肿瘤，胰头十二指肠切除则适合于降部腺癌以及十二指肠球部，这2种术式的生存率据大量研究分析分别为16.9%与27.8%[11-12]，且对以往的研究资料分析发现，行胰头十二指肠切除术后，采取淋巴结清扫则更为彻底，同时根治效果也要优于节段性十二指肠切除术。但是对近年来的各种术式文献进行分析发现，出现多数学者对该结论产生质疑的情况，对于

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这2种术式术后的生存率分析，并无明显的统计学差异[13-14]。且有学者认为节段性十二指肠切除术可以对十二指肠周围软组织进行清除，同样可以达到与胰头十二指肠手术相同的淋巴结清扫完成度以及同样的广泛性。且有临床研究发现[15-16]，通过扩大淋巴结的清扫范围，并无法有效地改善预后情况，且进行了具体的试验研究，以淋巴结清扫范围不同作为依据，将60例患者分成2组，一组行标准淋巴结清扫术，另一组行扩大淋巴结清扫术，结果2组检查淋巴结分别为15枚和26枚，手术时间分别为(427.1±23.4)min和(473.1±25.6)min，而无瘤生存时间分别为36个月和52个月，总体生存时间分别为39个月和52个月，但其他指标项目如术后并发症、术后死亡率以及住院天数比较差异无统计学意义，且经分析发现这2种清扫术对预后也无明显的统计学差异。此外该研究发现远端十二指肠水平部和升部与近端十二指肠降部与球部的淋巴回流途径也不同，远端十二指肠一般会多达至小肠系膜，这2种术式均不会对该区域进行彻底清除，在保证切缘阴性的情况下，这2种术式对远端十二指肠肿瘤进行处理的效果近乎相当。另外有专家[17]认为十二指肠的解剖位置十分特殊，在行胰头十二指肠切除术后更非常容易出现严重并发症，最为常见的并发症包括：腹腔出血、胰瘘、腹腔脓肿、胃排空障碍等。

目前在对PDA的治疗中，术后是否予以辅助性的放化疗治疗，有多数学者专家还存在一定的争议，其中多数认为辅助性的放化疗可以作为控制复发的主要手段[18]，因为该病发病率相对较低，因此对于这种疾病的前瞻性随机对照研究的开展也较少，但目前也积累了较多的回顾性研究资料，Ruiz-tovar等[19]认为辅助以细胞毒药物治疗以及放射治疗可以提高PDA患者的术后生存率。万培德等[20]报道对30例PDA患者的治疗进行了回顾式分析总结，通过采取根治性手术以及辅助化疗可以有效地延长患者的生存时间，但另有文献对30例行手术切除治疗的患者资料进行总结，单纯性手术治疗的23例患者以及7例在术后辅助化疗的患者，两者生存率差异无统计学意义[21]。此外另一项对小肠腺癌的研究表明[22]，使用辅助治疗对患者的总体生存率并无显著的改善，然而对于高危性复发的患者，如淋巴结阳性率超过10%的患者，使用辅助治疗则能够起到延长生存时间的作用。再者有学者对术后行辅助放化疗与单纯手术进行对比分析发现，两者对局部的控制率差异无统计学意义，且加用辅助放化疗后，患者术后的复发率以及生存期也未见显著的提高与改善[23]。由以上这些研究结果分析表明，采用辅助治疗对于PDA患者的生存并无显著的改善作用，但笔者发现这一结论也存在一定的缺陷，因为回顾性分析数据的完整性以及准确性还存在限制，因此还需要大量具有前瞻性的研究手段来分析辅助治疗对PDA的意义。但目前仍有部分学者认为，对于淋巴结阳性患者来说， 在术后行辅助治疗虽不能对患者的整体生存率加以改善，但却能够增加患者的生存时间以及局部控制率[24-25]。同时，对临床中大量实践总结的经验和结果能够加以借鉴。笔者认为，对于术后辅助治疗，可以用在高危病例的治疗中，对于降低复发率还是有一定作用的。虽然目前对于术后辅助治疗，尤其是对放化疗的不敏感性，或者说敏感性欠缺，但有关PDA的新辅助化疗方案及其研究结果提示了另外一种不同的结果[8]。研究中，对36例PDA患者的资料进行分析，其中11例在术前就接受了放化疗同步治疗即CT-RT，5例患者在术后予以CT-RT，此外16例行单纯手术治疗，化疗所选方案均以氟尿嘧啶为基础，术后病理结果表明，通过新辅助化疗方案的患者未出现一例淋巴结转移病例，且发现其中有2例患者病理学完全得到缓解，对于单纯手术患者与术后行辅助CT-RT患者，2组生存率差异无统计学意义，而新辅助治疗患者的5年生存率要高于单纯手术组。据文献[26]报道，对因肿瘤局部发生浸润无法行根治手术治疗的10例患者资料分析，其中还包括了4例复发患者，在术前分别予以化疗以及放化疗治疗等，随后对疗效进行分析评估，其中完全缓解2例，部分缓解4例，稳定3例，这9例患者最后通过了根治手术治疗切除病灶，由此可见新辅助方案在应用中的价值。再者，目前随着多学科综合治疗肿瘤模式的发展，通过这种模式来达到最大程度利用各学科的优势，加强协作，从而增强了肿瘤患者治疗的规范化以及个体化，这些治疗方案随着发展均会慢慢得到完善和提高。

3 其他预后相关因素分析

对于PDA，其术后易复发且预后效果差，区域性淋巴结的转移对预后有着较大的影响和重要性。有报道通过对64例患者的预后相关因素进行回顾分析，发现有几个因素与预后有直接关系，包括有无行根治术，淋巴结转移情况，肿瘤发生浸润的深度，多因素分析则表明，淋巴结的转移是独立的预后不佳因素，同时发现了患者术后的5年生存率会随着淋巴结阳性数目以及比例的增加而逐渐减少，且由此总结出了预后不佳的相关指标为预后患者淋巴结阳性数目超过4个，比例则超过20%[27]。此外有研究对96例行根治手术的PDA患者进行预后单因素分析得出，肿瘤分期、肿瘤的浸润深度、淋巴结转移是患者预后的不利独立因素，同时认为影响术后复发的因素也是淋巴结转移情况以及肿瘤分期，至于是否行辅助治疗、手术方式的选择以及切缘情况并无直接关系[28]。此外还有研究指出了对于发生在十二指肠球部的PDA，其预后要相对较差，这可能与易遭受肿瘤侵犯有直接关系，球部位置的邻近脏器与胚胎来源一致，因此分析认为细胞的分化程度、血清总胆红素水平以及肿瘤分期是远期预后的预测指标[29]。

4 分子生物学以及预后分析

Kalogernis等[30]研究发现，CPG岛甲基化表型即(CPG，islandmethy-latorphenotype，CIMP)具有一定的肿瘤特异性，同时涉及到了多个基因启动子的甲基化，与预后的发生有关联。在对99例PDA标本进行检测发现，27例患者存在CIMP阳性，且发现MSI与MLH1基因甲基化与正常组织比较差异有统计学意义，但KRAS基因甲基化差异无统计学意义，随后通过单因素分析得出，CIMP阳性与MLH1、MSI基因甲基化均与预后情况有直接关系，同时研究发现MLH1基因甲基化与预后的复发时间还有一定关联，通过多因素总结分析发现，仅MLH1基因甲基化可以作为独立预测复发时间以及生存时间的因素，至于CIMP阳性但MLH1基因未形成甲基化的患者预后效果差。肿瘤生长的关键问题就在于血管生成，恶性程度越高的细胞当中，血管内皮生长因子的活跃度越高，其可以加快并促使微血管的形成，并有利于肿瘤的转移和侵袭。表皮生长因子受体是原癌基因c-erbB1的表达产物，并具有酪氨酶激酶的活性，通过与表皮生长因子的组合来激活细胞核内的相关基因，并促进了细胞的增殖与分裂。作为同源盒基因家族中的一份子，尾型同源盒转录因子2可以有效控制胚胎细胞的分化以及发育，在成人组织的增殖以及分化调控当中起着十分重要的作用。冯小南等[31]对54例小肠腺癌病例标本进行检测分析，发现表皮生长因子在小肠腺癌中具有较高的表达，将选择性的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼用于PDA的治疗中，可以有效地对表皮生长因子所激活的多条信号通路进行阻断，其已经被广泛地运用到了转移性或者是晚期非小细胞肺癌中，其对于不同的结肠癌细胞系均产生了不同程度的抗肿瘤活性，但目前还没有其对PDA产生抗肿瘤作用的相关报道和研究。

基质金属蛋白酶家族属于蛋白水解酶，其与肿瘤的转移以及侵袭有一定的联系，且这种联系十分密切。其可以对细胞外基质以及基底膜中的纤维网架分子产生作用，有研究使用了免疫组化法分析十二指肠腺癌组织中MMP-9阳性表达率，MMP-9是基质金属蛋白酶家族中的一份子，通过分析发现MMP-9的阳性表达率要显著高于癌旁组织，且在淋巴结转移患者中的表达率要明显地高于无淋巴结转移患者，此外对于侵袭到浆膜以及浆膜外的患者，在其组织中的表达率要显著高于侵袭到黏膜以及肌层的患者，同时低分化组要明显高于高分化组[32]。此外分析发现抑癌基因Runx3蛋白在癌组织中的表达要显著低于癌旁的正常组织，研究证实了Runx3的表达与淋巴结转移以及肿瘤分化程度有密切关系，表明MMP-9与Runx3蛋白的表达异常与PDA的发生及发展有着不可分割的关系，由此可见以上指标的检测有利于对十二指肠腺癌的转移以及预后的判断，为临床治疗提供了更加广阔的前景[23]。

再者在正常肝细胞以及小肠上皮细胞中，氨甲基膦酸合成酶1较为常见，同时其在胃癌、大肠癌的细胞当中也有所表达，在诸多的肿瘤组织当中，其抗体也有被检测到，原春辉等[34]采用了免疫组化分析法对34例的十二指肠炎、21例小肠腺癌以及31例的小肠腺瘤患者资料标本进行了分析，总结了氨甲基磷酸合成酶的表达情况，发现在十二指肠炎、正常的小肠黏膜以及小肠腺瘤标本当中均有不同程度的表达，而在小肠腺癌当中却存在一定的表达缺失，此外俞莹莹等[35]又进一步地证实了氨甲基磷酸合成酶在小肠腺瘤以及正常小肠黏膜当中的表达较高现象，而在小肠腺癌组织当中出现完全缺失的情况，这种现象与氨甲基膦酸合成酶在其他类型的肿瘤中表达有所区别，由此可见其可以作为诊断困难疑难病例的鉴别手段。

5 展 望

对于PDA，因其不具有特异性的临床表现，有较强的隐匿性，因此对于早期诊断十分不利，在术后也比较容易出现复发以及转移情况，因此需要予以手术治疗为主的综合性手段。在术前可以采取新辅助治疗等方法来控制肿瘤的浸润范围，逐步缩小肿瘤边界，最终提高肿瘤的手术切除率，通过术后的相关辅助治疗则能够有效地控制局部复发，对于高危患者更能控制转移，提高生存率。与其他类型的肿瘤相比较，具有相同的一个特点，即发生发展的因素较为复杂，是由多因素多机制共同作用的结果。在当前对该病的研究已经取得了一定的成果和进展，但尚存在较多的问题需要较为前瞻性的研究。同时随着现代新型技术的发展，保证了该病在分子水平上的进一步研究变成了可能，例如对吉非替尼、CIMP、MMP-9、Runx3蛋白等研究，均为PDA的治疗以及预后提供了更加有利的方案和发展前景，有待于继续深入的研究。

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[收稿日期] 2014-05-15

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.06.043

R735.31

A

1008-8849(2015)06-0681-04

2014-02-20