小剂量阿奇霉素联合丹参川芎嗪治疗慢性阻塞性肺疾病并肺动脉高压的疗效观察

范荣梅　邝　军　龚兴瑞



·论著·

小剂量阿奇霉素联合丹参川芎嗪治疗慢性阻塞性肺疾病并肺动脉高压的疗效观察

范荣梅邝军龚兴瑞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种反复发作、慢性呼吸道疾病，其造成的社会和经济负担巨大。它以气道肺实质和肺血管的慢性非特异性炎症为基本特征的，随病程的进展，长期慢性非特异性炎症及缺氧所致的缺氧性肺血管收缩、肺血管内皮功能失调和肺血管重构等最终促使肺动脉高压的发生[1-9]。本研究采用小剂量阿奇霉素联合丹参川芎嗪和常规方法分别对COPD并肺动脉高压患者进行治疗，并检测二组患者的肺动脉压、肺功能、血气分析、6min步行试验、内皮素-1(endothelin-1, ET-1)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)的变化，现报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

选取2013年l月至2014年12月在我院呼吸内科住院治疗的COPD合并肺动脉高压患者60例，其中男性46例，女性14例，患者年龄45～85岁，平均年龄(58.8±4.2)岁。将患者随机分为治疗组和对照组各30例。两组间性别、年龄、吸烟指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

二、入选标准

所有病例均符合2007年COPD诊治指南标准，同时要符合肺动脉高压的诊断标准[10]。超声心动图是筛查肺动脉高压最重要的无创性检查方法，超声心动图拟诊：在海平面状态下，安静状态时心脏彩色多普勒超声检查肺动脉高压的推荐标准为肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure, PASP)>30 mmHg。排除肺纤维化，支气管哮喘，支气管扩张，冠心病，高血压，严重肝肾功能不全等其他原因引起肺动脉高压及对本药品的任何成分过敏者。

三、治疗措施

参照2011版COPD治疗指南，给予低流量吸氧，控制感染，解痉平喘(多索茶碱等)、化痰(沐舒坦)、抗凝(低分子肝素钙)等对症治疗。治疗组在常规治疗基础上加用阿奇霉素 0.125 g，口服1次/d，联用丹参川芎嗪(贵州拜特制药有限公司生产)10 ml加入0.9%氯化钠注射液中静滴，1次/d， 疗程为14 d。均不使用其他任何扩血管药物。

四、观察指标

入组患者行血、尿、粪常规、胸片、心电图、肝肾功能等常规检查。检测指标：① 肺动脉压测定：治疗前后肺动脉压检测采用美国产sequoia512彩色多普勒超声仪测定三尖瓣反流速度，分别应用三尖瓣返流压差法计算PASP; ② 血气分析：应用美国GEM Premier 4000型全自动血气分析仪，测定动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉氧分压(PaO2); ③6 min步行试验：6 min步行试验依据依照美国胸科协会指南[11]。试验方法：受试者沿直线尽自己所能快速行走，直到6 min停止，以研究人员提示终止的最后一步为测量步行距离，记录治疗前、治疗后6 min步行距离。测试中需注意以下事项：a.行走时沿直线尽可能快速行走；b. 6 min内如患者出现疲乏、头晕、心绞痛、呼吸困难、冷汗、颜面苍白则停止试验；c.试验前后研究者应记录患者的血压和心率、呼吸次数；④肺功能：采用德国耶尔公司生产的Master screen-Pet肺功能测试系统，检测治疗前后患者的用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼气容量(FEV1)；⑤ ET-1：空腹采集肘静脉血2 ml，分离血浆，置于-80 ℃冰箱内保存，待测血浆ET-1。血浆ET-1采用放射免疫分析法测定，试剂盒由北京东亚免疫研究所提供。上述指标由同一检验师严格按说明书规定步骤操作; ⑥超敏CRP的变化：抽取治疗前后两组患者的静脉血标本，检测血清CRP水平的变化。

五、统计学方法

结果

一、一般情况

两组间性别构成比、年龄分布及吸烟指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

组 别例数男性/女性年龄(岁)吸烟指数治疗组3023/758.4±5.9780±234对照组3024/659.1±7.7803±274

二、 两组患者疗效比较

治疗组显效7例，有效17例，无效6例，总有效率80.0%；对照组治疗总有效率为53.33%。治疗组总有效率高于对照组， (χ2=4.8，均P<0.05)，差异有统计学意义，见表2。

表2　两组治疗疗效比较[n(%)]

注：治疗组与对照组比较：aP<0.05

三、肺动脉压、6 min步行试验改善结果

治疗前两组患者肺动脉压、6 min步行试验差异无统计学意义，治疗后两组患者肺动脉压、6 min步行试验评分均有一定程度的改善，治疗后两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

四、两组治疗前后肺功能、血气分析变化

治疗后两组患者肺功能指标FEV1、FVC以及血气分析指标PaCO2、PaO2均有改善，治疗组的改善情况优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

四、两组治疗前后CRP、ET-1变化

治疗后治疗组患者CRP、ET-1均下降，低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

组 别例数内皮素(μg/L)治疗前治疗后CRP(mg/L)治疗前治疗后治疗组304.15±1.253.15±1.05ab4.53±0.293.27±0.21ab对照组304.16±1.033.65±0.93a4.62±0.254.21±0.17a

注：治疗后与治疗前比较：aP<0.05；治疗组与对照组比较：bP<0.05

讨论

COPD是一种临床常见的、多发的呼吸道疾病，由于吸烟及大气污染等因素，其患病率和病死率越来越高，而肺动脉高压是其重要的并发症。随着病程的进展，约20%的COPD患者会出现肺动脉高压。气道慢性炎症—气道重塑—严重肺气肿导致毛细血管床减少，通气血流比例失调—肺血管重塑—肺动脉高压是发病的主要环节；近期有研究发现，炎症因素参与了肺动脉高压中的血管损伤[12]，反复感染、炎症、酸中毒导致肺血管内皮损伤，胶原组织暴露，刺激血小板黏附聚集，使血液呈高凝状态，促使微血栓形成，也是肺动脉高压形成的重要因素。慢性低氧血症可刺激肺血管内皮细胞和支气管上皮细胞,使ET-1表达和释放增加，引起肺血管收缩及血管平滑肌细胞增殖，使肺血管阻力增加，进而导致肺动脉高压[13]。

长期小剂量阿奇霉素治疗弥漫性泛细支气管炎已有肯定的治疗效果，在COPD患者临床应用中也较普遍，这可能与其抗炎作用和免疫调节作用有关。关于阿奇霉素治疗COPD并肺动脉高压的机制尚不明确。阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素,它能直接松弛收缩的气道平滑肌,因而能改善呼吸困难症状；它具有一定的抗炎作用，它可减少中性粒细胞的聚集，减轻弹性蛋白酶对组织的破坏，抑制活性氧的产生，促进巨噬细胞的分化成熟，抑制T淋巴细胞的活性，引起类激素的抗炎作用[14]。从而在一定程度上缓解了COPD并肺动脉高压患者的临床症状。

±s)

注：治疗后与治疗前比较：aP<0.05；治疗组与对照组比较：bP<0.05

组 别例数PaCO2(mmHg)治疗前治疗后PaO2(mmHg)治疗前治疗后FEV1(L)治疗前治疗后FVC(L)治疗前治疗后治疗组3065.31±7.5949.87±6.42ab66.35±5.7879.24±4.53ab0.76±0.221.08±0.16ab1.57±0.371.95±0.13ab对照组3065.77±7.5160.27±6.57a64.97±6.0467.72±5.27a0.75±0.240.83±0.29a1.56±0.211.62±0.28a

注：治疗后与治疗前比较：aP<0.05；治疗组与对照组比较：bP<0.05

丹参川芎嗪注射液主要成分是丹参与盐酸川芎嗪，静滴后药物在体内吸收完全，分布广泛，其中以心、肺、脑、肝等血流丰富的器官中药物浓度最高。有研究报道川芎嗪治疗肺心病并肺动脉高压疗效确切[15]。丹参川芎嗪可下调血小板源性生长因子的基因表达，抑制血管平滑肌细胞的增殖并促进其分化，抑制血管内膜增生，从而改善血管平滑肌状态及功能[16]，降低肺动脉压。它有抗血小板聚集，降低血液黏度，能使患者纤溶功能明显增高，纠正血液的高凝状态，抑制血栓的形成，从而改善心肺功能，缓解病情[17]。丹参川穹嗪能促进内皮修复，减少ET-1 的分泌，增加血管内皮细胞eNOS基因表达，促进NO的分泌[18]。

本研究结果显示，小剂量阿奇霉素联用丹参川芎嗪治疗COPD并肺动脉高压患者后较治疗前肺动脉压下降，肺功能、6 min步行试验改善，ET-1下降，非特异性炎性指标CRP下降，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组较对照组变化显著，提示此方法治疗COPD并肺动脉压有效，可改善患者通气功能，增加活动耐力。但本研究样本量不大，治疗时间也不足够长，所以还需要进一步的更大规模的、随机、多中心的临床研究加以进一步验证。

综上所述，小剂量阿奇霉素联用丹参川芎嗪用于治疗COPD 并肺动脉高压安全有效，其具体机制有待进一步研究。

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(本文编辑：王亚南)

范荣梅，邝军. 小剂量阿奇霉素联合丹参川芎嗪治疗慢性阻塞性肺疾病并肺动脉高压的疗效观察[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(6)： 730-733.

【摘要】目的探讨小剂量阿奇霉素联合丹参川芎嗪治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)并肺动脉高压患者的临床疗效。方法选择COPD合并肺动脉高压患者60例，随机分为治疗组和对照组。治疗组 30例在常规治疗基础上加用阿奇霉素0.125口服 1次/d，联用丹参川芎嗪10 ml静滴，疗程为2周；对照组30例给予低流量吸氧，控制感染，解痉平喘、化痰、抗凝等对症治疗。两组分别测定治疗前后肺动脉压、肺功能、血气分析、6 min步行试验、内皮素-1(ET-1)、C-反应蛋白(CRP)的变化。结果治疗组总有效率80.0%，高于对照组的53.33%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组和对照组治疗后肺动脉压分别为29.53±3.47和34.59±3.27 mmHG,差异有统计学意义(P<0.05)；两组6 min步行距离分别为138.54±10.24和122.95±10.15 m，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后1 s用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)均有改善，内皮素-1、C-反应蛋白下降，治疗组变化更明显，均有统计学意义(P<0.05) 。 结论小剂量阿奇霉素联合丹参川芎嗪治疗COPD并肺动脉高压疗效确切,值得临床推广。

【关键词】阿奇霉素；丹参川芎嗪；肺疾病，慢性阻塞性；肺动脉高压

Effect of small dose Azithromycin combined with Salvia miltiorrhiza on the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertensionFanRongmei,KuangJun,GongXingrui.Departmentofrespiration,People′shospital,HubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,China

Correspondingauthor：KuangJun,Email:Kuangjun69@tom.cn

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical effect of small dose Azithromycin combined with Danshen ligustrazine in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) complicated with pulmonary hypertension. MethodThe 60 patients with COPD combined with pulmonary hypertension were randomly divided into two groups.The treatment group on the routine treatment plus oral azithromycin 0.125 once daily,combined Salvia miltiorrhiza 10ml intravenous drip, the course of 2 weeks; 30 cases of control group were treated with low flow oxygen,control infection, antispasmodic, phlegm, anticoagulation and other symptomatic treatment. The changes of pulmonary arterial pressure, pulmonaryfunction, blood gas analysis, 6 minutes walking test, endothelin -1 (ET-1) and C reactive protein (CRP) were measured before and after treatment in the two groups. ResultThe total effective rate of the treatment group was 80.0%, higher than that of the control group (53.33%), the difference was statistically significant (P<0.05). The patients in the two groups after treatment of pulmonary artery pressure are 29.53±3.47 and 34.59±3.27 mmHG, the difference was statistically significant (P<0.05); the patients in the two groups after treatment of 6 minutes walk distance are 138.54±10.24 and 122.95±10.15 m, the difference was statistically significant (P<0.05); The patients in the two groups after treatment of FEV1, FVC were improved, ET-1 and CRP decreased, were more obvious in the treatment group, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Small dose Azithromycin combined with Danshen ligustrazine is safe and effective in treating hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension. It is worthy of clinical application.

【Key words】Azithromycin;Salvia miltiorrhiza;Chronic obstructive pulmonary disease;Pulmonary hypertension

(收稿日期：2015-06-22)

中图法分类号：R563

文献标识码：A

通讯作者：邝军，Email: Kuangjun69@tom.cn

基金项目：十堰市科技局基金项目资助(ZD2011016)
作者单位： 442000 十堰，湖北医药学院附属人民医院呼吸内科一病区

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.012