乌司他丁联合大剂量氨溴索对急性呼吸窘迫综合征患者细胞因子的影响

张朝贵, 张春林, 曹良海

(四川省宜宾市第二人民医院 重症医学科, 四川 宜宾, 644000)

乌司他丁联合大剂量氨溴索对急性呼吸窘迫综合征患者细胞因子的影响

张朝贵, 张春林, 曹良海

(四川省宜宾市第二人民医院 重症医学科, 四川 宜宾, 644000)

摘要:目的观察乌司他丁联合大剂量氨溴索对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者细胞因子的影响。方法将173例入住重症监护室(ICU)的ARDS患者随机分成4组：A组43例，采用常规综合治疗和机械通气治疗；B组43例，在A组基础上加用大剂量氨溴索治疗；C组42例，在A组基础上加用乌司他丁治疗；D组45例，在A组基础上加用乌司他丁和大剂量氨溴索治疗，共7 d。观察4组患者治疗前后肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)水平的变化，记录28 d病死率。结果C、D 2组治疗后48 h以及治疗后7 d的TNF-α、IL-6、IL-8水平显著低于A组(P<0.01), 而IL-10水平只在治疗后48 h显著低于A组(P<0.01); B、C、D组28 d病死率低于A组，但差异无统计学意义(P>0.05)。结论乌司他丁联合大剂量氨溴索治疗能降低ARDS患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平，对ARDS患者有较好的治疗作用。

关键词:急性呼吸窘迫综合征; 乌司他丁; 氨溴索; 细胞因子

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是指由心源性以外的各种肺内外致病因素所导致的以进行性低氧血症、呼吸窘迫为特征的临床综合征[1-2]。近年来的研究[3-4]显示, ARDS发病率明显增高，约为每年59/10万，而病死率虽有所下降，却仍在30%左右。本科从2008年8月—2013年4月使用乌司他丁和大剂量氨溴索联合肺保护及肺开放通气策略对入住ICU的ARDS患者进行治疗，取得较好的效果，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2008年8月—2013年4月入住宜宾市第二人民医院重症监护室(ICU)的ARDS患者。纳入标准: ① 急性起病，具有ARDS诱发因素; ② 临床有难以纠正的严重低氧血症，氧合指数p(O2)/FiO2≤200 mmHg; ③ X线胸片示双侧肺斑片状阴影; ④ 肺动脉嵌顿压≤18 mmHg, 或无心源性肺水肿的临床证据。剔除标准：器官功能衰竭≥3个者。共纳入患者173例，其中男性91例，女性82例；年龄18～65岁; ARDS病因：肺部感染48例，严重创伤39例，重症胰腺炎32例，感染性休克54例。将患者随机分为A组(n=43)、B组(n=43)、C组(n=42)和D组(n=45)，4组在性别、年龄、病因等一般资料方面差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2　方法

A组采用常规治疗，包括原发病治疗(积极的液体复苏循环支持、维持内环境稳定、抗感染以及营养支持等措施)和肺保护与肺开放通气策略(采用BIPAP通气模式)[5]。肺复张：同时提高气道高压和呼气末正压(PEEP)水平，高压为35～40 cmH2O, PEEP为16～20 cmH2O, 维持40 s～1 min, 然后调整到常规通气，肺复张的前提是在血压相对稳定时进行，血压≥90/60 mmHg。常规通气时气道平台压限制在30 cmH2O以下，PEEP为6～16 cmH2O，根据血气分析、氧饱和度(目标值大于90%)来调整呼吸机参数。B组在A组基础上加用大剂量氨溴索15 mg/(kg·d)，分3次静脉给药。C组在A组基础上加用乌司他丁20万单位每12 h，静脉滴注。D组在A组治疗基础上加用乌司他丁联合大剂量氨溴索治疗。

所有患者入ICU后常规监测生命体征，即刻进行动脉血气分析，连续观察7 d。记录4组患者28 d病死率。入ICU即刻、治疗后48 h和治疗后7 d抽血，采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和白细胞介素-10(IL-10)水平。

1.3　统计学处理

运用SPSS 15.0统计分析软件处理数据，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两两比较使用t检验，多个样本比较采用方差分析；计数资料以率或百分比表示，采用χ2检验。P<0 .05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　4组病死率比较

A、B、C、D 4组28 d病死率分别为30.23%(13/43)、23.3%(10/43)、23.8%(10/42)、22.2%(10/45)，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1　4组患者细胞因子水平比较(±s)　ng/L

表1　4组患者细胞因子水平比较(±s)　ng/L

细胞因子组别入ICU时治疗48h治疗7dTNF-αA组(n=43)75.4±17.7122.7±19.9##89.8±18.4##B组(n=43)76.3±16.9125.6±18.6##90.1±18.7##C组(n=42)75.1±15.888.2±18.3**##62.3±17.5**##D组(n=45)76.5±16.289.1±19.1**##63.5±15.9**##IL-6A组(n=43)92.8±20.4183.1±22.1##137.4±21.5##B组(n=43)93.6±21.2185.2±21.6##138.8±21.9##C组(n=42)95.1±20.5112.5±22.3**##91.7±18.3**D组(n=45)93.2±21.5110.6±21.8**##90.5±17.8**IL-8A组(n=43)128.7±26.9165.8±30.1##131.6±26.2B组(n=43)131.4±25.5168.7±32.3##135.1±25.7C组(n=42)129.3±23.6141.5±30.1**##117.1±22.3**#D组(n=45)128.9±24.1140.7±31.2**##116.5±23.8**#IL-10A组(n=43)65.9±15.188.4±16.6##69.2±15.6B组(n=43)63.6±16.386.3±15.9##68.9±16.1C组(n=42)64.7±15.675.3±15.9**##66.8±17.3D组(n=45)65.8±16.474.9±16.3**##67.5±16.9

与A组比较，**P<0.01; 与入ICU时比较，#P<0.05, ##P<0.01。

2.2　4组各时间点TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比较

与入ICU时相比，治疗48 h后，4组各指标均显著升高(P<0.01); 治疗7 d后，各组TNF-α水平，A、B组IL-6水平及C、D组IL-8水平仍显著高于入ICU时(P<0.05或P<0.01)。组间比较，4组患者入ICU时TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05); B组TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10各时点水平与A组比较，差异无统计学意义(P>0.05); C、D 2组治疗后48 h、治疗后7 d的TNF-α、IL-6 、IL-8水平比A组低，差异有统计学意义(P<0.01), 而IL-10水平只在治疗后48 h比A组低，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

3讨论

重症胰腺炎、严重感染以及创伤后的全身炎症反应失控是导致ARDS的根本原因[6]。目前ARDS的治疗主要从4个方面进行: ① 原发病治疗。及时去除或控制致病因素是ARDS治疗的关键环节，包括充分控制原发灶、清除感染源、有效清创和合理使用抗生素等; ② 呼吸支持治疗。机械通气是ARDS呼吸支持治疗的主要方法，也是目前发展较为迅速的领域; ③ 肺外器官功能支持治疗。肺外器官功能支持、全身营养支持和限制性液体管理都是非常重要的; ④ 针对ARDS的药物治疗。包括肾上腺皮质激素、降低肺血管阻力的药物等。

ARDS患者体内肺泡表面活性物质严重不足，需要补充，但外源性肺泡表面活性物质价格昂贵、制备困难，难以在临床上广泛应用。目前大部分倾向于使用氨溴索一类药物刺激内源性肺泡表面活性物质生成[7-8]。氨溴索是一种较新的黏液溶解剂，可以刺激内源性肺泡表面活性物质的合成和释放。近年来研究[9-11]表明，大剂量氨溴索能改善ARDS患者的呼吸功能。此外，ARDS的主要病理特征为肺微血管通透性增高从而导致肺泡渗出液中富含蛋白质的肺水肿及透明膜形成，且伴有肺间质纤维化。由中性粒细胞、巨噬细胞等肺内炎症细胞为主导的肺内炎症反应失控导致的肺泡毛细血管膜损伤是形成肺毛细血管通透性增高的病理基础。氨溴索具有恢复纤毛的活性空间及物理支持，增强纤毛运输能力，调节黏液性分泌，使痰液黏性正常化，缓解气道平滑肌的痉挛，抑制气道平滑肌收缩，减少炎性介质释放，减轻气道慢性炎症作用，清除氧自由基的作用[12]。特别是它还能明显提高抗菌药物在痰液中的浓度，从而增加气道中抗菌药物的活性，增强抗菌治疗效果。

严重感染或创伤等ARDS的高危因素均可激活巨噬细胞，释放大量TNF-α、IL-6、IL-8等炎症介质，进一步激活中性粒细胞和内皮细胞，增加血管内皮通透性，加重肺损伤。乌司他丁是从人尿液中分离纯化得到的一种糖蛋白，是一种广谱水解酶抑制剂，它具有抑制炎症细胞的迁移与聚集、减少炎症介质的产生及清除氧自由基的作用。据报道[13-15], 乌司他丁具有抑制中性粒细胞趋化和血小板聚集、稳定溶酶体膜的作用，能减少各种原因造成肺损伤后IL-6、IL-8的释放，减少炎性反应，减轻由细胞炎症因子介导的急性肺损伤。另外，乌司他丁可能上调抗炎因子IL-10, 促进内源性抗炎介质的释放，起免疫调理作用。

本研究结果显示，大剂量氨溴索治疗后与常规治疗比较，病死率及TNF-a、IL-6、IL-8、IL-10各时点水平，差异无统计学意义，说明大剂量氨溴索治疗不是通过细胞因子的变化来改善临床和预后。乌司他丁和乌司他丁联合大剂量氨溴索治疗后48 h、治疗后7 d，TNF-α、IL-6、IL-8水平均显著低于常规治疗，提示乌司他丁能够降低细胞因子水平。乌司他丁联合大剂量氨溴索治疗后病死率低于常规治疗，但差异无统计学意义，可能与样本量不足有关。

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Influence of ulinastatin combined with large-dose

ambroxol on the cytokines in patients with

acute respiratory distress syndrome

ZHANG Chaogui, ZHANG Chunlin, CAO Lianghai

(IntensiveCareUnit,YibinSecondPeople′sHospital,Yibin,Sichuan, 644000)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the influence of ulinastatin combined with large-dose ambroxol on the cytokines in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS). MethodsA total of 173 patients with ARDS admitted into Intensive Care Unit (ICU) were randomly divided into 4 groups. Group A (n=43) was treated with comprehensive therapy and mechanical ventilation. On this basis, group B (n=43), group C (n=42) and group D (n=45) were added large-dose ambroxol, ulinastatin as well as ulinastatin combined with large-dose ambroxol respectively. The changes of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), IL-8 and IL-10 levels were observed among 4 groups before and after treatment, and 28-days mortality was also recorded. ResultsThe levels of TNF-α, IL-6 and IL-8 in the groups C and the group D were significantly lower than those in 48 hours and 7 days after treatment in the group A (P<0.01), while IL-10 was markedly lower than the group A in 48 hours after treatment (P<0.01). The 28-days mortality of group B, group C and group D were all lower than that of group A (P>0.05). ConclusionUlinastatin combined with large-dose ambroxol can decrease the levels of TNF-α, IL-6 and IL-8 in the patients with ARDS, so it has a better therapeutic effect in the treatment of ARDS.

KEYWORDS:acute respiratory distress syndrome; ulinastatin; ambroxol; cytokines

基金项目:四川省宜宾市科研基金课题(200903005)

收稿日期:2015-03-13

中图分类号:R 441.8

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)19-009-04

DOI:10.7619/jcmp.201519003