替格瑞洛在急性冠脉综合征患者PCI术中的应用时机及安全性评价

张　杰, 朱善香, 高　苓, 张明明, 王　菲

(解放军第八十八医院 心内科, 山东 泰安, 271000)

替格瑞洛在急性冠脉综合征患者PCI术中的应用时机及安全性评价

张杰, 朱善香, 高苓, 张明明, 王菲

(解放军第八十八医院 心内科, 山东 泰安, 271000)

摘要:目的探讨替格瑞洛在急性冠脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入(PCI)术中的用药时机及安全性。方法PCI术前应用替格瑞洛的ACS患者120例为术前组，PCI术后应用的ACS患者120例为术后组，术前术后均应用氯吡格雷的ACS患者120例为对照组。观察PCI术后6个月心脏血流，术后1、3、6月心功能改善情况，PCI术后90 d主要及次要不良事件发生率，以及3组患者PCI术前、术后24 h肝肾功能、心肌酶谱等生化指标。结果PCI术后6个月3组心脏血流均有所改善，术前组、术后组改善程度均优于对照组，术前组优于术后组(P<0.05或P<0.01); 术后1、3、6个月时，术前组及术后组心脏功能显著优于对照组，术前组优于术后组(P<0.05或P<0.01)。90 d内，术前组、术后组主要不良事件发生率均低于对照组(P<0.05)。3组术后24 h术前组、术后组肝肾功能、心肌酶受影响程度低于对照组(P<0.01)，且术前组影响程度显著术后组(P<0.05或P<0.01)。结论ACS患者PCI术前应用替格瑞洛具有良好的临床疗效及安全性。

关键词:替格瑞洛; 用药时机; 急性冠脉综合征; 经皮冠状动脉介入; 安全性

Evaluation in clinical administration time

急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛及心肌梗死[1]，经皮冠状动脉介入术(PCI)是高危ACS患者快速且有效的治疗方法。ACS患者往往以粥样硬化斑块不稳定为主要表现，PCI机械损伤会加重斑块不稳定，继而导致斑块破溃、血小板活化，增加患者血栓发生风险[2], 故PCI治疗需加强抗血小板和抗凝治疗。替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，可选择性作用于P2Y12二磷酸腺苷(ADP)受体，具有起效快、个体疗效差异小等特点，是一种新型血小板聚集抑制剂。目前，在中国关于其临床应用时机的报道较少[3]。本研究对120例接受PCI治疗的ACS患者的临床资料进行了分析，探讨替格瑞洛在ACS患者PCI术中的用药时机及安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

收集2012年12月—2014年8月中国人民解放军第八十八医院心内科行PCI治疗的ACS患者的临床资料。纳入标准: ① 年龄≥18岁; ② 经影像学检查及实验室检查确诊为ACS[4]：出现反复胸痛，心电图ST-T段改变，肌钙蛋白(cTnI)>0.3 μg/L; ③ 出现急性心肌梗死症状，30 min≤持续30 min以上且不足6 h; ④ 拟行PCI; ⑤ 病例资料及随访资料均保存完整。排除标准: ① 发病至行PCI治疗时间>2 h; ② 拟行外科手术; ③ 合并凝血功能障碍、血小板减少或贫血; ④ 合并肝、肾等其他脏器官疾患，或需接受透析治疗; ⑤ 合并病态窦房结综合征、Ⅱ/Ⅲ度房室传导阻滞或心动过缓; ⑥ 合并难以控制的高血压：舒张压持续>110 mmHg或收缩压持续>180 mmHg。PCI术前应用替格瑞洛治疗的ACS患者120例为术前组，术后应用替格瑞洛的ACS患者120例为术后组，同时选取应用氯吡格雷的ACS患者120例为对照组。3组患者的年龄、体质量指数(BMI)、病程、发病至入院时间、性别比例、梗死部位、用药史、血常规指标、血脂水平等指标间均无显著差异(P>0.05), 具有可比性。

1.2　治疗方法

各组患者PCI术前均嚼服负荷剂量阿司匹林300 mg, 同时皮下注射低分子肝素5 000 U/12 h。术前组：患者PCI术前口服负荷剂量替格瑞洛180 mg, 术后口服替格瑞洛标准剂量90 mg, 2次/d。术后组：患者PCI术前口服负荷剂量氯吡格雷600 mg, 术后口服替格瑞洛标准剂量90 mg，2次/d, 服用6个月。对照组：患者PCI术前口服负荷剂量氯吡格雷600 mg, 术后口服标准剂量氯吡格雷75 mg，1次/d[5], 服用6个月。

各组患者均行股动脉或桡动脉通道冠脉造影及PCI+血栓抽吸术治疗，冠脉血流建立后给予10 μg/kg替罗非班，不少于3 min静脉注射完毕；后以0.15 μg/(kg·min)持续给药，依据患者情况维持24 h～36 h。术后均口服标准剂量阿司匹林75 mg，1次/d[6]。

1.3　观察指标

观察各组临床疗效，包括PCI术后6个月心脏血流，包括心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级、心肌灌注(TMP)分级、校正的TIMI帧数(CTFC)，以及PCI术后1个月、3个月、6个月心脏功能，包括左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)。

观察各组患者PCI术后90 d主要及次要不良事件发生情况[7]。同时观察各组患者PCI术前、PCI术后24 h肝肾功能、心肌酶谱等生化指标。包括血浆谷丙转氨酶(ALT)、血浆肌酐(Cr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白(cTnI)、血小板P2Y12反应单位(PRU)水平。

1.4　统计分析方法

数据SPSS 19.0进行统计分析。计数资料以(%)表示，进行χ2检查或F检验，计量资料以(±s)表示，进行t检验，检验水准设定为α=0.05。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1　3组术后6个月心脏血流比较

PCI术后6个月时，术前组、术后组的TIMI高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01), 术前组TIMI高于术后组, TMP显著低于对照组, CTFC显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1　3组患者PCI术后6月临床疗效指标比较(±s)

表1　3组患者PCI术后6月临床疗效指标比较(±s)

指标术前组(n=120)术后组(n=120)对照组(n=120)TIMI2.91±0.30**#2.83±0.29**2.70±0.35TMP2.86±0.41**2.80±0.382.72±0.39CTFC21.26±9.14**23.81±9.5224.96±9.33

与对照组比较， **P<0.01; 与术后组比较, #P<0.05。

2.2　术后1、3、6个月时心脏功能比较

术后1、3、6个月时，术前组及术后组LVEF显著高于对照组，术前组LVEF显著高于术后组，差异均具有统计学意义(P<0.01); 术后3、6个月，术前组LVEDD低于对照组、术后组，差异有统计学意义(P<0.01), 术后组LVEDD低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　3组患者PCI术后1、3、6个月时心脏功能比较(±s)

表2　3组患者PCI术后1、3、6个月时心脏功能比较(±s)

指标PCI术后/月术前组(n=120)术后组(n=120)对照组(n=120)LVEF/%153.39±3.87**##50.91±3.95**47.53±4.49360.39±5.48**##55.31±5.52**51.96±4.76670.31±6.68**##65.33±6.39**58.30±7.26LVEDD/mm150.31±6.2749.48±7.0350.16±6.30345.31±6.39**46.92±6.70*49.01±6.28641.08±7.03**##43.99±6.54**46.52±6.37

与对照组比较，*P<0.05, **P<0.01; 与术后组比较, ##P<0.01。

表3　3组患者PCI术后90 d不良事件比较[n(%)]

2.3　3组不良事件发生率比较

90 d内，术前组、术后组主要不良事件发生率分别为11.67%(14/120)、11.67%(14/120)，组间比较无显著差异(P>0.05); 2组均低于对照组的21.67%(26/120)，差异具有统计学意义(P<0.05)。3组次要不良反应发生率分别为6.67%(8/120)、5.0%(6/120)、5.0%, 组间比较无显著差异(P>0.05)。患者不良事件均为一过性或经对症处理后缓解。见表3。

2.4　3组生化指标比较

3组患者术前血浆ALT、血浆Cr、CK-MB、cTnI、PRU水平无显著差异(P>0.05)。术后24 h术前组、术后组血浆Cr显著升高，升高程度低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。术前组、术后组CK-MB、cTnI、PRU均显著降低，其降低程度显著低于对照组，且术前组降低程度显著低于对照组及术后组，差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4　3组患者PCI术前、术后生化指标比较(±s)

表4　3组患者PCI术前、术后生化指标比较(±s)

指标时期术前组术后组对照组血浆ALT(IU/L)PCI术前24.91±5.3324.85±5.7124.68±5.39PCI术后24.85±5.5924.90±5.3824.76±5.42血浆Cr(μmol/L)PCI术前95.83±6.6996.14±5.2895.91±6.30PCI术后109.26±8.53**##107.40±8.86**##129.38±7.91**CK-MB(IU/L)PCI术前38.81±4.0239.50±4.3738.96±4.19PCI术后13.07±2.64**##△△14.93±3.07**##16.59±4.26**cTnI(ng/L)PCI术前0.058±0.0070.060±0.0090.059±0.006PCI术后0.013±0.004**##△△0.018±0.002**#0.019±0.004**PRUPCI术前286.31±16.47285.59±15.83287.70±16.29PCI术后176.28±14.25**##△△190.26±15.94**##212.96±15.58**

与PCI术前比较，**P<0.01; 与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01; 与术后组比较, △△P<0.01。

3讨论

PCI在ACS的治疗中发挥了显著的疗效，在改善患者预后及生存质量方面均表现出了一定的临床价值[8]。但ACS患者往往具有病灶内皮完整性下降、局部血流平衡失调、组织因子暴露等状态，触发血管内凝血形成血栓。同时，PCI手术对血管内皮的损伤加剧了斑块破裂和血栓形成风险[9]。因此，抗血小板聚集在PCI手术中极为重要。

2012年欧洲心脏病学会指出[10]，行PCI患者应尽早接受阿司匹林联合ADP受体抑制剂双联抗血小板治疗。氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，在ACS的治疗中一直处于不可替代的地位。然而，研究发现，长期应用氯吡格雷会严重损伤患者血小板功能，导致血栓再形成[11]。且亚洲人群易出现氯吡格雷抵抗(CPGR)，这对长期治疗的安全性及有效性均带来了不利影响。在本次研究中，对照组患者不仅术后24 h PRU高于术前组、术后组，且PCI术后90 d内不良事件发生率高于后者，印证了上述结论。

替格瑞洛是一种可逆性ADP受体抑制剂，其自身活性形态无需借助肝脏的生物转化，不仅有助于降低患者出血风险，还具有更佳的安全性[12]。本研究发现，无论是术前还是术后应用替格瑞洛均取得了较氯吡格雷更为优异的心功能改善效果，降低了主要心血管不良事件发生率，且对肾功能的影响较小。可以认为，替格瑞洛在强效抑制血小板、显著降低PRU的同时，对血管内皮和心肌细胞均有一定的保护作用，对心肌损伤的修复具有积极意义，且具有良好的安全性。另外，术前组患者取得了更为优异的心功能及血管内皮改善，说明术前应用替格瑞洛有助于减轻PCI术中心肌缺血缺氧损伤[14]。同时，术前应用替格瑞洛对肾脏功能的影响显著小于术后，而术前组及术后组患者不良事件发生率无显著差异。该结果表明，PCI术前应用替格瑞洛，对患者心功能的改善及血小板聚集的抑制较术后应用替格瑞洛或氯吡格雷的效果更好，与国外研究[15]一致。

综上所述，本研究证实ACS患者PCI术前应用替格瑞洛具有良好的临床疗效及安全性，为我国替格瑞洛的临床应用提供循证依据。而本研究对患者各类指标的观察仅6个月，未系统探讨替格瑞洛的中远期疗效及安全性，尚需更多研究，以远期疗效评价作为分析重点。

参考文献

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and safety of ticagrelor in treatment of

acute coronary syndrome patients with

percutaneous coronary intervention

ZHANG Jie, ZHU Shanxiang, GAO Ling, ZHANG Mingming, WANG Fei

(DepartmentofCardiology,The88thHospitalofPeople′sLiberationArmy,Taian,Shandong, 271000)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the administration time and safety of ticagrelor in treatment of acute coronary syndrome (ACS) patients with percutaneous coronary intervention (PCI). MethodsA total of 120 ACS patients treated with ticagrelor before PCI were served as preoperation group, while another 120 ACS patients treated with ticagrelor after PCI were served as postoperation group. In addition, another 120 ACS patients treated with clopidogrel before and after PCI were selected as control group. Cardiac blood flow in 6 months after operation, improvement of cardiac function in 1, 3 and 6 months after operation, primary and secondary adverse events in 90 days after PCI, and biochemical indexes like hepatorenal function and myocardial enzymes before PCI and 24 hours after PCI were observed in all groups. Results6 month after PCI, cardiac blood flow improved in all groups, which was the best in the preoperation group and the worst in the control group, and differences were significant (P<0.05 orP<0.01). 1, 3 and 6 months after operation, cardiac function was markedly better in the preoperation and postoperation groups than in the control group, and was significantly better in the preoperation group than in the postoperation group (P<0.05 orP<0.01). Within 90 days after PCI, both preoperation and postoperation groups were prominently lower than the control group in the rate of adverse events (P<0.05). 24 hours after PCI, both the preoperation and postoperation groups were prominently lower than control group in the influence severity of the drugs on patients′ hepatorenal function and myocardial enzymes (P<0.01), and preoperation group was evidently higher than the postoperation group

(P<0.05 orP<0.01). ConclusionPreoperative application of ticagrelor is favorable in clinical efficacy and safety in the treatment of ACS patients with PCI.

KEYWORDS:ticagrelor; drug administration time; acute coronary syndrome; percutaneous coronary intervention; safety

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11523100)

收稿日期:2015-03-23

中图分类号:R 543.3

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)19-005-04

DOI:10.7619/jcmp.201519002