DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的研究进展及临床应用

刘 琼，何翠英，卫家芬

DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的研究进展及临床应用

刘 琼，何翠英，卫家芬*

DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的新型药物。较传统的降糖药物而言，DPP-4抑制剂对降低2型糖尿病患者的血糖有更好的疗效，可以降低低血糖的危险，安全性及耐受性良好。本文通过分析DPP-4抑制剂类药物，综述其化学性质、物理作用、临床研究和当前待解决的问题，对DPP-4抑制剂类药物的研究进展及临床应用疗效进行探究和展望。

DPP-4抑制剂；2型糖尿病；血糖；进展；临床应用

0 引言

糖尿病是由多种病因如胰岛素相对不足、靶细胞对胰岛素敏感度降低等引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。长期存在的高血糖可以导致眼、肾、心脏、血管及神经等组织出现慢性损害、功能障碍，严重威胁患者身心健康[1]。2型糖尿病是糖尿病的一种，也称非胰岛素依赖型糖尿病，目前对于2型糖尿病的病因尚未十分清楚。欧洲糖尿病研究协会(EASD)和美国糖尿病协会(ADA)提出，对2型糖尿病治疗的目的是既要将患者血糖控制在正常的水平，也要对患者的肥胖、血脂异常和高血压等危险因素进行良好控制[2]。随着2型糖尿病患者例数的逐步增加，如何将血糖控制在接近正常水平和控制并发症发生及传统药物治疗产生的药物不良反应成为当前治疗2型糖尿病的主要问题。因此，选取新药需保证应用安全、有效，对并发症无加重作用，患者可适应接受等。新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂可以提高内源性GIP和GLP-1的活性，促进胰岛B细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平[3]。使用新型降糖药DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病是目前最新的方法。临床资料显示，DPP-4抑制剂可以增加葡萄糖耐量，降低血糖水平，有效性和耐受性均良好，无低血糖和体重增长等不良反应[4]。大量研究表明，DPP-4抑制剂对胰岛B细胞具有保护作用，能延缓2型糖尿病的发展进程，较传统降糖药在治疗方面有明显的优越性[5]。本文从DPP-4抑制剂的药理学作用机制、化学性质、药效、药物不良反应等方面作一综述。

1 DPP-4抑制剂的药理作用机制

DPP-4又称为T细胞表面抗原CD26，是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶[6]。DPP-4在肠道中表达最高，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达[7]。DPP-4是一种体内酶，主要作用是分解体内的蛋白质，能分解一种由肠道细胞分泌的GLP-1蛋白质，该蛋白质可通过刺激胰岛素、抑制生糖素、抑制胃排空和使胰岛细胞重生的方式来降低血糖[8]。DPP-4抑制剂可以使DPP-4失活，从而不分解GLP-1已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。

2 DPP-4抑制剂的化学性质

目前国内外市场在售的DPP-4抑制剂主要有5种，分别为磷酸西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、苯甲酸阿格列汀，详见表1。这5种药物药理机制基本相同，但在化学结构上存在比较明显的差异，磷酸西格列汀组分为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍，分别与DPP-4活性位点发生相互作用；阿格列汀的主要化学结构为嘧啶二酮，主要通过氨基哌啶和氰基与DPP-4活性位点发生相互作用；利拉列汀主要化学结构为咪唑环，与DPP-4活性位点发生相互作用，这三种药物都是通过与DPP-4活性位点发生相互作用而发挥作用[9-11]。维格列汀和沙格列汀的化学结构均为氰基吡咯，这两种药物对DPP-4的抑制作用呈双相过程[12]，DPP-4抑制剂与体内酶形成可逆复合物，并逐渐分解，形成一个活化和失活动态平衡。由于这种机制的存在，体内药物被清除后药物抑制作用依然存在，因此，维格列汀和沙格列汀对DPP-4有更为持久的抑制作用。

表1 已上市的DPP-4抑制剂概况

3 DPP-4抑制剂的临床研究

DPP-4抑制剂能够充分降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖以及HbA1c。一项针对亚洲人群的双盲、随机、对照研究显示，观察组患者给予西格列汀能够控制患者的空腹和餐后血糖，平均降低1.7 mmol/L，2 h餐后血糖平均降低3.1 mmol/L[13]。一项针对1 050例2型糖尿病首次用药患者的随机、双盲、对照研究显示，纳入研究的患者分别给予西格列汀(100 mg/d)或者二甲双胍(2 000 mg/d)治疗24周，结果显示，两组患者HbA1c下降幅度分别为0.42%和0.55%，控制达标率分别为68%和77%，差异均无统计学意义[14]。另一项针对1 035例2型糖尿病患者的研究显示，观察组在给予二甲双胍的基础上加用西格列汀(100 mg/d)或者格列美脲(6 mg/d)进行治疗，8个月后，两组患者HbA1c降低水平与基线水平比较差异无统计学意义[15]。

目前对2型糖尿病患者多采取药物治疗，将患者血糖控制在接近正常人水平，维持较低水平血糖可以减少或延缓糖尿病并发症的发生发展过程，提高患者生存质量，但较低的血糖也存在一定的风险[16-17]。由治疗引起的严重药源性低血糖事件或心血管事件带来的危险性比长期维持血糖在正常范围更大，因此，平稳血糖和降低血糖时应格外重视[18]。DPP-4抑制剂是葡萄糖依赖性降糖药，无低血糖现象。肥胖、超重增加患者出现心血管疾病的风险，使用DPP-4抑制进行治疗时，患者体重未出现明显的增加或降低，说明该药对体重的影响不大，效果明显优于使用磺脲类和噻唑烷二酮类药物[19]。一项Meta分析证实，维格列汀和西格列汀并不增加患者的体重指数[20]。一项包含16 492例患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅳ期临床研究结果显示，沙格列汀可以显著改善糖尿病患者的血糖控制情况，减轻糖尿病患者微量白蛋白尿症状，同其他抗糖尿病药物一样，该药虽然增加糖尿病患者低血糖风险，但不增加因低血糖住院的风险[21]。

4 DPP-4抑制剂面临的问题

4.1 选择性 对目前已经上市的DPP-4抑制剂类药物的临床研究表明，在使用DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的研究中，无论是使用单药治疗，还是与抗高血糖药物联合治疗，其治疗均显示出良好的效果。但由于此类药物的研究时间不足，因此有些问题仍未得到解决。随着对DPP家族研究的不断深入，发现了具有DPP-4类似活性的酶家族，这一重大发现给抑制剂的选择带来新的问题，这些酶主要包括纤维细胞活性蛋白(FAP)、DPP-2、DPP-8和DPP-9，目前对这些酶的生理功能及其作用尚未十分清楚。因此，DPP-4抑制剂应具备很高的特异性，否则在治疗过程中会出现很多不良反应。在临床试验中，此类问题将被系统总结分类以及探索。

4.2 长效性 DPP-4广泛分布于体内，其抑制剂可能对其他底物功能造成影响。研究者在早期提出假设：设计药物半衰期比较短的药物减少DPP-4抑制剂在使用过程出现的不良反应[22]。DPP-4抑制剂需要较长的作用时间以便用于降低餐后血糖，同时也需要较短的作用时间以使其他底物恢复正常功能。临床试验数据表明其趋势相反，长效DPP-4抑制剂具有更好的临床疗效[23]。

4.3 安全性和耐受性 目前已经上市的DPP-4抑制剂具有良好的安全性和耐受性，但由于临床研究的时间不足，因此提供支持的数据并不能全面达到要求。无论是选择单药治疗或是联合治疗，患者发生低血糖的几率均较低，可能与DPP-4抑制剂通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛B细胞，从而保护GLP-1不被降解灭活，增加胰岛素的生物合成和分泌有关[24]。2型糖尿病患者治疗过程普遍出现超重现象，DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病患者优于其他药物，其治疗过程不增加患者的体重[25]。DPP-4抑制剂在临床应用中也表现出较高的安全性，大部分患者只出现轻微的药物不良反应，如腹泻、上呼吸道感染等[26]。有研究评估了沙格列汀用于具有心血管病史或心血管病高危因素的2型糖尿病患者的安全性，结果显示，沙格列汀增加了患者的因心衰住院的风险(3.9% vs.2.8%，HR=1.27，P=0.007)，且既往心衰病史、高BNP水平、肾功能不全的患者的风险更高[21]。还有研究发现，沙格列汀不会增加胰腺炎和胰腺癌的发病风险[27]。

5 结语

糖尿病是一种常见疾病，给患者的生活带来很大的影响，其并发症可达上百种，现已成为对人类健康造成危害较大的主要疾病之一，DPP-4抑制剂的应用给2型糖尿病的治疗带来新的希望。随着对2型糖尿病发病机理的不断认识，研发新的具有较高选择性、安全性、耐受性、长效性且更加完善的药物[28-29]，能够更充分地治疗糖尿病，为患者带来健康和希望。

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Research progress of DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus and its clinical application

LIU Qiong,HE Cui-ying,WEI Jia-fen*

(Shanghai City Industrial Zone Jiading Community Health Service Center,Shanghai 201815,China)

DPP-4 inhibitor is a new drug in the treatment of type 2 diabetes.Compared with traditional antidiabetic drugs,DPP-4 inhibitors have better curative effect on reducing blood sugar in patients with type 2 diabetes,and reduce the risk of hypoglycemia with good safety and tolerability.In this paper,we review the chemical properties,physical function,clinical research and the problems to be solved of DPP-4 inhibitors,explore and prospect its research progress and clinical application.

DPP-4 inhibitor; Type 2 diabetes; Blood glucose; Progress; Clinical application

2014-11-16

上海市嘉定工业区社区卫生服务中心，上海 201815

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507027