大剂量盐酸氨溴索治疗急性百草枯中毒肺损伤的临床研究

王 煜，刘振宁，赵 敏

大剂量盐酸氨溴索治疗急性百草枯中毒肺损伤的临床研究

王 煜*，刘振宁，赵 敏

目的 观察大剂量盐酸氨溴索治疗急性百草枯(PQ)中毒肺损伤的临床效果。方法 将40例急性百草枯中毒肺损伤患者分为治疗组(20例)和对照组(20例)，对照组给予常规治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用盐酸氨溴索注射液20 mg/(kg·d)静脉滴注q12h，连用5 d；观察两组动脉血气、HRCT变化，发生多脏器功能障碍综合征(MODS)病例，病死率与死亡病例存活时间。检测两组患者治疗前后血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及血清TNF-α、IL-6水平。结果 治疗后两组动脉氧分压、氧合指数、HRCT改变等均有所改善(P<0.01或P<0.05)，治疗组与对照组比较改善更为显著(P<0.05)。治疗组发生MODS病例数少于对照组(P<0.05)，两组病死率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后血清MDA水平均下降，治疗组治疗后MDA水平下降较对照组更为明显(P<0.05)；两组患者治疗后血清SOD水平均升高,治疗组治疗后SOD水平升高较对照组更为明显(P<0.05)。与治疗前比较，两组患者血清TNF-α和IL-6水平均显著降低(P<0.01)；与对照组比较，治疗组患者TNF-α和IL-6降低更显著(P<0.05)。结论 大剂量盐酸氨溴索注射液通过提高机体抗氧化能力，抑制脂质过氧化反应，抑制促炎因子的水平，减轻肺损伤，对急性PQ中毒肺损伤有一定治疗作用。

盐酸氨溴索；急性百草枯中毒；急性肺损伤；氧自由基；炎症因子

0 引言

百草枯(Paraquat,PQ)化学名称是1-1-二甲基-4-4-联吡啶阳离子盐，它是一种高效能的非选择性接触型除草剂，经消化道、皮肤和呼吸道吸收，毒性累及全身多个脏器，肺是主要靶器官，无特效解毒剂，死亡率极高。近来研究显示，大剂量盐酸氨溴索(HAMB)具有清除氧自由基、减少炎性介质的释放，促进肺表面活性物质形成的作用[1]。本研究旨在探讨HAMB治疗急性百草枯中毒肺损伤的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择本院急诊科2008年1月至2012年12月收治的40例急性PQ中毒肺损伤患者为研究对象，所有病例均符合中华医学会重症医学分会制定的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)诊断标准。其中男15例，女25例；年龄16～57岁，平均(30.1±9.2)岁；服药量20～150 mL；中毒前无心、肺、肝、肾基础疾病史。入院后按随机分配原则分为对照组(20例)和治疗组(20例)，两组患者的年龄、服药量、服药后至就诊时间、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者入院时一般情况比较

1.2 治疗方法 对照组：患者在入院6 h内立即开始反复彻底洗胃，直至洗出液为清水样物，给予活性炭1 g/(kg·d)，每4～6 h 1次代茶饮；20%甘露醇导泻，疗程3 d；常规补液、利尿、保护胃肠道粘膜及大剂量糖皮质激素治疗；强化血液灌流：第1天8 h，第2天6 h，以后每天2 h，连用5 d。治疗组在上述治疗基础上加用HAMB注射液(勃林格殷格翰国际公司)20 mg/(kg·d)，q12h静滴，连续5 d。

1.3 检测指标及方法 ①监测两组治疗前及治疗5 d后动脉氧分压(PaO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)、肺HRCT有好转病例(双肺浸润减轻、无或较小进展)；②2个或2个以上器官功能障碍，无干预情况下不能维持内环境稳定为MODS;比较两组患者病死率及死亡病例存活时间；③检测两组治疗前及治疗5 d后丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平。MDA测定用硫代巴比妥酸比色法；SOD测定采用黄嘌呤氧化酶法,试剂盒购自南京建成生物工程研究所；④采用酶联免疫吸附法检测两组治疗前及治疗5 d后TNF-α和IL-6的水平，试剂盒购自北京邦定生物公司，严格按照试剂盒说明书操作。

2 结果

2.1 动脉血气 治疗组和对照组患者治疗后PaO2、PaO2/FiO2均显著升高(P<0.01)。经大剂量盐酸氨溴索治疗后，与对照组患者比较，治疗组患者的PaO2、PaO2/FiO2升高更显著(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后动脉血气指标变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照组比较，#P<0.05

2.2 两组患者HRCT、MODS、病死率与死亡病例存活时间比较 经大剂量盐酸氨溴索治疗后，治疗组患者HRCT提示肺损伤好转18例，对照组11例，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组发生MODS的病例数显著低于对照组(P<0.05)；与对照组患者比较，治疗组患者的病死率差异无统计学意义(P>0.05)，但死亡病例存活时间显著延长(P<0.05)。见表3。

2.3 两组患者治疗前、后血清MDA、SOD水平比较 与治疗前比较，两组患者血清MDA均显著降低、SOD显著升高(P<0.01)，经大剂量盐酸氨溴索治疗后，治疗组效果优于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表3 两组患者HRCT、MODS、病死率与死亡病例存活时间比较(例)

注：与对照组比较，*P<0.05

表4 两组患者治疗前、后血清MDA和SOD水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照组比较，#P<0.05

2.4 两组患者治疗前、后血清TNF-α和IL-6水平比较 与治疗前比较，两组患者血清TNF-α和IL-6水平均显著降低(P<0.01)；经大剂量盐酸氨溴索治疗后，与对照组比较，治疗组患者TNF-α和IL-6降低更显著(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前、后血清TNF-α和IL-6水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

PQ毒性累及全身多个脏器，严重者可导致多脏器功能不全综合征，其中肺是主要靶器官，可导致“百草枯肺”，早期表现为ALI或ARDS，后期则出现肺泡内和肺间质纤维化，是百草枯中毒患者死亡的主要原因，病死率高达50%～70%[2-6]。PQ致多脏器损伤的机制尚未完全阐明，目前研究主要涉及氧自由基、钙超载、炎症介质、基因表达异常等方面，其中氧化应激反应在PQ中毒的发病机制中占重要地位[7]。PQ为一种电子受体，以二价阳离子形式吸收入血，分布于各组织器官，被Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮细胞主动转运而摄取到细胞内，作用于细胞内的氧化还原反应，生成大量活性氧自由基、引起细胞脂质过氧化，造成组织细胞的氧化性损害。同时PQ还会使体内超氧化物酶、过氧化氢酶及还原型谷胱甘肽(GSH)减低，从而加重病理损害。由于肺泡组织对PQ具有主动摄取和蓄积特性，故肺损伤为最突出的表现。此外，肺局部免疫细胞被PQ异常激活，除了直接的细胞毒性，活性氧还通过吸引和激活粒细胞，增加花生四烯酸代谢合成物，如血栓素、前列腺素E、白细胞三烯C4等参与炎症过程[8]。由于氧自由基不易直接测定，本实验选用MDA和SOD作为研究指标，二者水平的变化大致反映机体清除氧自由基、抗脂质过氧化损伤的能力[9]。本研究结果发现，与治疗前比较，经大剂量盐酸氨溴索治疗后，治疗组和对照组患者血清MDA均显著降低、SOD显著升高(P<0.01)，治疗组效果优于对照组(P<0.05)，提示氧自由基损伤参与了PQ中毒的发病过程。

PQ有强烈的刺激和腐蚀作用，可造成机体一系列应激反应，刺激神经、内分泌和免疫系统释放大量细胞因子、前炎性递质，趋化因子等多种生物活性因子的合成和释放，促进炎症及其肺纤维化的发生发展。TNF-α为体内细胞因子调节网络的启动因子，是启动ALI/ARDS的关键细胞因子，和白细胞介素等被称为前炎症细胞因子。TNF-α是一种多肽类细胞因子，主要由激活的单核-巨噬细胞在内毒素、炎症介质、IL-6等细胞因子作用下，以自分泌或旁分泌的方式作用于靶细胞而引起广泛的生物学效应。TNF-α是早期的效应因子，可能是炎症反应的始动因素，在肺损伤后可提前表达。TNF-α既可直接作用于血管内皮细胞，使内皮细胞受损，毛细血管通透性增加；又可刺激肺泡巨噬细胞、上皮细胞和间质细胞，刺激粒细胞粘附，引起呼吸爆发，继发性脱颗粒，释放大量损伤介质；激活核因子κB介导其他细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8)的合成与释放，启动炎症级联反应[10-13]。研究表明，ARDS患者循环血液中的TNF-α水平增高与肺损伤的严重程度正相关[14]。IL-6作为炎性细胞分化的主要调节因子，由激活的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌。在LPS介导ALI/ARDS中，IL-6可被LPS直接或经前炎性因子TNF-α、IL-1刺激上述细胞大量产生。IL-6不但可以促进细胞间黏附分子1的表达，还可以促进淋巴细胞的分化和炎性激活，使炎性损伤反应进一步加强。IL-6还可促进中性粒细胞呼吸爆发和脱颗粒，同时刺激肝细胞产生急性期蛋白，导致剧烈的全身炎症反应，是ARDS的重要因素[15-19]。实验发现，在ALI时血清中IL-6浓度非常高，IL-6水平可敏感地反映出组织损伤的程度[19]。TNF-α与IL-6在炎症反应中，可以促进细菌的增殖，从而导致MRDS的发生。本研究结果显示，常规治疗后两组患者血清TNF-α和IL-6水平均较治疗前改善，因此血液净化和大剂量糖皮质激素等综合治疗措施能够抑制炎症介质释放，帮助组织修复，减轻百草枯中毒肺损伤的炎症反应，而HAMB治疗后血清TNF-α和IL-6水平较对照组改善更显著。由此可见，炎症反应参与了PQ中毒肺损伤过程，抑制中毒后的炎症反应成为改善PQ中毒预后的一个新方向。

HAMB作为一种临床上常用的黏液溶解剂，除具有一定的促进肺表面活性物质相关蛋白A(SP-A)合成及分泌的作用，改善气管纤毛的活性，增加纤毛运输能力，调节黏液性分泌，缓解气道平滑肌痉挛和收缩外，还能有效清除体内的氧自由基，增强机体抗氧化能力，抑制过氧化物产生，对ALI与ARDS引起的细胞损伤具有保护作用；同时，抑制单核细胞合成和释放前炎症因子TNF-α、IL-6及IL-1等，调节细胞内钙离子的浓度并抑制炎症介质的合成和释放，减轻肺部炎症[20-23]；具有降低气道阻力和高反应性的作用，对急性PQ中毒肺损伤有积极的治疗作用。本研究结果显示，治疗后两组患者动脉氧分压、氧合指数、HRCT改变等均改善，HAMB治疗组与对照组比较改善更为显著(P<0.05)，表明大剂量氨溴素对急性PQ中毒肺损伤有一定治疗作用，HAMB可能通过提高机体抗氧化能力，抑制脂质过氧化反应，抑制促炎因子的水平，减轻肺充血/渗出，改善肺顺应性，从而减轻肺损伤。两组患者虽然死亡病例存活时间比较差异有统计学意义，但病死率均未降低。本研究中，未观察到与氨溴索相关的不良反应，患者耐受性均良好。由于本研究样本量偏少，所以HAMB治疗急性百草枯中毒肺损伤的疗效，还有待于多中心大样本的随机对照试验论证。

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Effects of high dose ambroxol hydrochloride in the treatment of pulmonary damage in acute paraquat poisoning

WANG Yu*,LIU Zhen-ning,ZHAO Min

(Department of Emergency，Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To observe the effect of high dose ambroxol hydrochloride in the treatment of pulmonary damage in acute paraquat poisoning.Methods Forty patients of acute paraquat poisoning with pulmonary damage were randomly divided into 2 groups: control group (n=20) and treatment group (n=20).Control group received conventional therapy,and the treatment group was added with intravenous infusion of ambroxol hydrochloride 20 mg/(kg·d) q12h for 5 d.The artery blood gas,HRCT film changes,the number of cases with multiple organ dysfunction syndrome (MODS),mortality,and survival time of the death cases were observed.Serum MDA,SOD and TNF-α,IL-6 levels were measured in 2 groups before treatment and at 5 d after treatment.Results After treatment,the oxygen partial pressure,oxygenation index,and HRCT film changes were all improved in the 2 groups (P<0.01 orP<0.05),there was significant difference between the two groups (P<0.05).The number of MODS cases in treatment group were lower than those in control group (P<0.05),but no significant difference was found in mortality between the two group (P>0.05).After treatment,plasma level of MDA all decreased in the 2 groups,there was significant difference between the two groups (P<0.05); plasma level of SOD all rose in the 2 groups,there was significant difference between the two groups(P<0.05).After treatment,plasma level of TNF-α,IL-6 all decreased in the 2 groups,there was significant difference between the two groups(P<0.05).Conclusion High dose ambroxol can be adopted to improve the ability of anti-oxidantion of the organism,inhibit lipid peroxidation and the levels of proinflammatory factor,lessen pulmonary damage,thus it has a certain therapeutic effect for treatment of acute paraquat poisoning.

Ambroxol hydrochloride; Acute paraquat poisoning; Acute pulmonary damage; Oxygen free radical; Inflammatory factor

2015-01-04

中国医科大学附属盛京医院急诊科，沈阳 110004

国家临床重点专科建设项目卫办医政函2012[649号]

10.14053/j.cnki.ppcr.201507008

*通信作者