高压氧治疗炎症性肠病作用机制的研究进展＊

陈 晨综述，孔德润审校

（1.皖南医学院弋矶山医院高压氧科，安徽芜湖241001；2.安徽医科大学第一附属医院消化内科，安徽合肥230032）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类病因尚未完全明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，该病反复发作、迁延不愈，严重影响患者的生活质量，目前已有的治疗措施并不能很好地控制病情及疾病进展，探索新的治疗方法已成为当务之急。近年来临床上对应用糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶、甲硝唑、6-巯基嘌呤等常规药物及饮食治疗无效的重度溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD）患者使用高压氧治疗（hyperbaric oxygen treatment，HBOT），取得了一定效果，且未发现严重不良反应［1-2］。

IBD 的发病机制涉及遗传易感性、免疫异常、环境因素和肠道菌群改变等多方面，已报道高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）在IBD 治疗中发挥重要作用：它可增加肠黏膜局部的氧分压及氧含量，提高组织氧储备，改善机体抗氧化能力，使机体恢复正常的有氧代谢与生理功能，促进细胞增生及胶原纤维形成，帮助肠道溃疡修复，同时抑制需氧菌与厌氧菌的生长繁殖；收缩组织血管，降低毛细血管通透性，减轻肠壁水肿；促进侧支循环的建立，改善肠壁血供，促进溃疡愈合；促进肾上腺皮质激素分泌，抑制细胞免疫反应；压缩肠腔内的气体，减少中毒性巨结肠等严重并发症的产生［3-4］。其中免疫因素在IBD 的发病过程中发挥着至关重要的作用，关于该方面的研究日益深入。本文将以HBOT 对IBD 的免疫调节作用为重点，综述近年关于HBOT 对IBD 治疗机制研究中的新进展。

1 HBO 的抗炎作用

在基础和临床研究中，HBO 都表现出了强大的抗炎作用，Atug等［5］经研究发现，HBO 的抗炎作用可与地塞米松相媲美。

IBD 患者的肠道黏膜屏障功能被破坏、黏膜通透性增加，肠道组织直接暴露于抗原中，致使免疫系统过度反应，巨噬细胞与淋巴细胞被激活，释放炎症介质，形成炎症级联反应，最终导致组织损伤并出现相应病理改变及临床表现［6］。多个临床试验与动物实验研究结果表明，HBO 能够降低IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、新蝶呤水平［7-8］，升高IL-10水平［9］，发挥抗炎作用。IL-1β、IL-6和IL-8都是重要的促炎因子［10］。TNF-α是重要的促炎因子与免疫调节因子，能够促进中性粒细胞聚集、使IL-1β、IL-8等细胞因子表达增加、促使核转录因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）进一步活化，并诱导肠道上皮细胞凋亡［11-12］，其水平与IBD 患者炎症活动度正相关［13］。目前，英夫利昔单抗、阿达木等抗TNF-α单克隆抗体制剂已用于IBD 的临床治疗，可显著改善患者的临床症状并促进病变肠道黏膜愈合［14-15］。新蝶呤属蝶呤类化合物，可能在调节氧化应激、影响信号转导与细胞因子表达、诱导细胞凋亡方面起一定作用［16］。IL-10为抗炎细胞因子，可作用于肠黏膜相关淋巴组织来源调节性T 细胞，使其分泌高水平IL-10、TGF-β以纠正Th11／Th2之间的偏离，在一定程度上达到治疗IBD 的 目的［17］。

2 HBO 对IBD 氧化应激的作用

多种炎症介质参与了IBD 的致病过程，活动期IBD 患者肠道黏膜中的一氧化氮（nitric oxide，NO）表达骤增，可抑制超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、促使脂质自由基形成，导致肠黏膜通透性增加、黏膜屏障功能受损［18］。研究发现，经HBO 处理的大鼠NO 和NO 合成酶水平降低，SOD、谷胱甘肽过氧化酶、过氧化氢酶的生成增加［19］，说明HBO 能限制或降低缺血组织氧化应激的程度，减轻组织损伤。尽管HBO 能引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）的增加，但当抗氧化酶活性的增加超过ROS的增加程度时即可减轻氧化应激，在HBO 过程中逐渐增加暴露时间，有利于机体抗氧化功能逐渐提高，建立新平衡以提高对HBO 暴露的适应性。

3 HBO 可改善肠黏膜缺氧

慢性炎症可导致肠黏膜水肿及从血液中获氧能力下降，而缺氧通过诱导炎性因子的转录与表达促进炎性反应，行成炎症与缺氧之间的恶性循环。既往研究在IBD 实验小鼠模型和IBD 患者肠黏膜中均发现了不同程度的缺氧，是IBD 发病过程中的一项不可忽视的影响因子［4］。缺氧可促进氧化应激及炎性反应，抑制线粒体功能［20］；引起肠黏膜血管炎症，与肠道黏膜屏障损伤密切相关；诱导缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）生成，启动炎症级联反应［21］，激活NF-κB，进而刺激TNF-α等炎性因子的转录与表达，参与炎性反应。多个动物实验与临床研究发现，HBOT 可减轻病变黏膜组织水肿［5，8，22］、改善血供，通过改善缺氧和抑制HIF-1的生成来减轻IBD患者的炎性反应［23］。

4 HBO 对线粒体功能的影响

线粒体是细胞的“发电厂”，通过内膜代谢磷酸化产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），为细胞代谢提供能量。Beltran等［24］于2010年首次描述了IBD 患者的外周血免疫细胞中观察到线粒体功能紊乱，Iborra等［25］的研究也证实了该发现。缺氧可导致线粒体能量代谢障碍，产生大量ROS组，引起细胞膜和线粒体膜通透性及离子流向改变，导致线粒体膜的蛋白质通道及电压门控通道开放，进一步致使细胞色素-C 释放，诱导细胞凋亡。研究发现，部分药物如瑞巴派特可减轻非甾体类抗炎药肠病模型中线粒体肿胀度，维持正常线粒体膜电位，增强能量代谢［26］。HBOT 对缺氧的改善作用毫无疑问，能否由此改善线粒体功能、抑制细胞凋亡、纠正能量代谢紊乱，进一步改善IBD 患者预后，仍有待进一步研究。

5 HBO 对IBD 患者干细胞治疗的辅助作用

干细胞（stem cells，SC）是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下可分化成多种功能细胞，修复组织损伤，为IBD 的治疗开辟了一条崭新的道路，将间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）移植用于IBD 治疗成为近期研究热点之一。研究发现，MSC 治疗能够抑制炎性反应、调节免疫、促进肠道上皮再生［27］。Lazebnik 等［28］发现，应用MSC治疗的大部分IBD患者（约80%）在免疫抑制剂停用、激素减量甚至停用的情况下仍可维持临床缓解，肠镜下可见病变范围缩小，与仅接受药物治疗者相比，临床症状改善更为明显。

研究表明，HBOT能够促进SC生长分化［29］，IBD患者联合SC及HBOT 治疗，疗效优于单用SC 治疗［30］，说明HBOT可能与SC治疗IBD 起协同作用，其中的具体机制尚有待进一步研究，HBO 治疗压力仍需要探索，过低可能达不到进行SC增殖的效用，过高反而会抑制其增殖［31］。

IBD的发病机制错综复杂，目前的研究仅局限于几个信号通路，具体而全面的机制仍有待进一步探索。本文以HBO 对IBD 的免疫调节作用为重点，综述了近年在该领域的新进展，HBO 可调节炎症因子、限制氧化应激、改善肠黏膜缺氧，经多途径在IBD 治疗中发挥重要作用。临床上对常规药物治疗无效的重度IBD 患者辅以HBOT，可改善患者的临床症状，提高生活质量。HBO 可能改善由缺氧诱发的线粒体功能紊乱、抑制细胞凋亡，其联合干细胞移植治疗应用于IBD 具有广阔的前景，值得研究者们进一步关注。

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