不同病程2型糖尿病患者甲状腺功能状态及相关因素分析

王 丽

(青海省第五人民医院，青海 西宁 810007)

不同病程2型糖尿病患者甲状腺功能状态及相关因素分析

王 丽

(青海省第五人民医院，青海 西宁 810007)

2型糖尿病；甲状腺功能状态；甲状腺激素

糖尿病(Diabetes)是以血糖增高为特征的全身代谢免疫综合征，其病因源于机体胰岛素分泌绝对或相对不足以及胰岛素作用缺陷。除某些特殊类型糖尿病外，国际上通用1999年WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分类标准，将糖尿病主要分为两型：1型糖尿病及2型糖尿病。其中1型糖尿病系指由于β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏引起的血糖增高性疾病。而2型糖尿病多发于成年人，其病因主要为机体胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌不足。长期机体碳水化合物代谢紊乱可引起各组织器官出现慢性进行性病变，甚至导致严重的代谢紊乱和多系统损害，其中包括甲状腺功能紊乱。1型糖尿病与甲状腺功能紊乱同为内分泌系统疾病，其发病机制可能在于此两种疾病存在共同的发病机制，而2型糖尿病患者罹患甲状腺功能紊乱概率偏高可能涉及多方面原因，本文总结国内外相关研究，将2型糖尿病与甲状腺功能状态之间的联系报道如下。

1 2型糖尿病合并甲状腺功能异常流行现状

2型糖尿病患者机体代谢紊乱并发生一系列炎症反应，对全身多系统脏器产生影响。其中它对甲状腺功能的影响日益引起国内外学者的关注。国外学者Radaideh等[1]在其2004年的研究中发现糖尿病患者罹患甲状腺功能异常的概率为12.5%，较非糖尿病患者高6.6%。2011年Duntas等[2]在其研究中亦发现糖尿病患者罹患甲状腺功能异常的概率是非糖尿病患者的2～3倍，此概率随年龄的增加递增，且女性罹患率高于男性。以上研究均提示糖尿病是甲状腺功能异常的危险因素。我国学者亦对此进行了相关报道，张妮娅等[3]在对434例糖尿病住院患者甲状腺功能状态的分析中发现糖尿病患者甲状腺功能异常的患病率为23.27%，显著高于非糖尿病患者，且甲状腺功能异常以甲减为主。这与国外相关研究结果相一致。

2 2型糖尿病患者甲状腺功能异常的机制

现有关于2型糖尿病患者合并甲状腺功能异常的研究较少，目前的研究主要从以下几个方面阐明其机制：①甲状腺结构异常因素；②免疫学因素；③下丘脑-垂体-靶细胞轴因素；④甲状腺外周代谢因素。

2.1甲状腺自身结构因素 2型糖尿病患者机体糖脂代谢异常致使其全身多器官结构或功能异常，甲状腺即为受累器官之一。张宏等[4]在电镜下观察糖尿病大鼠甲状腺超微结构后发现，其甲状腺滤泡上皮细胞胞核较正常细胞核扁长、内陷，其粗面内质网体积增大，细胞表面绒毛大量萎缩。国外学者Müller等[5]亦发现糖尿病患鼠体内甲状腺细胞增生异常。以上研究均提示甲状腺细胞为糖尿病作用的靶细胞之一。2006年Junik等[6]通过研究发现，2型糖尿病患者甲状腺结构异常检出率显著高于血糖正常者，并在其随后的研究中发现，该结构异常以实质性甲状腺肿及甲状腺结节最为多见。究其原因，Sponziello等[7]报道，2型糖尿病中的胰岛素抵抗状态下，出现反馈性胰岛素高水平状态，作为生长因子其将刺激甲状腺细胞生长，异常刺激致使甲状腺结构异常，甲状腺功能遭受影响。

2.2免疫学因素 2型糖尿病患者体内TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6等细胞因子高于正常水平，干扰甲状腺激素的合成，从而影响糖尿病患者甲状腺功能。Mora等[8]研究发现，2型糖尿病患者体内TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子显著高于非糖尿病患者，提示2型糖尿病是一种非特异性炎症疾病。而Lu等[9]通过研究发现，相较于健康者，炎症状态人群5-单脱碘酶mRNA的转录及甲状腺滤泡上皮细胞三碘甲状腺原氨酸受体的表达均显著降低，得出相关炎症因子可影响甲状腺功能的结论。同时，TNF-α、IL-1等炎症因子亦可抑制甲状腺球蛋白及甲状腺结合蛋白的合成与分泌[10]，甲状腺激素合成受阻。甲状腺滤泡上皮细胞内质网增生亦将致使IFN-γ、IL-1合成增加，进一步影响甲状腺激素水平。

2.3下丘脑-垂体-靶细胞轴因素 2型糖尿病的主要特征为血葡萄糖含量增高。糖脂代谢异常可引发机体一系列应激反应，从下丘脑-垂体-靶细胞轴各个水平影响甲状腺功能。Lambadiari等[11]研究发现，2型糖尿病患者皮质醇含量高于体检无糖尿病的健康者(P<0.05)，而TRH含量较健康者显著偏低(P<0.05)，提示2型糖尿病糖脂代谢异常应激性引起皮质醇分泌增加，从而抑制下丘脑合成TRH。Noto等[12]进一步研究发现，机体高皮质醇水平亦可抑制TRH靶器官的反应性，进一步降低TRH对垂体的刺激作用。 Atchison等[13]通过比较不同胰岛素浓度下促甲状腺激素(TSH)的活性，发现胰岛素是维持TSH活性的重要因子，2型糖尿病患者处于胰岛素绝对或相对不足状态，TSH难以维持正常活性，其对甲状腺的作用减弱。冷松等[14]通过实验发现，机体糖脂代谢紊乱，甲状腺上皮滤泡上皮细胞的碘泵能量利用异常，这将致使甲状腺合成异常。通过一系列应激反应，2型糖尿病患者的甲状腺在丘脑-垂体-靶细胞轴三个水平的层层作用，其功能出现异常。

2.4甲状腺外周代谢因素 有研究表明，胰岛素是维持5’-脱碘酶活性的重要因子[15]，2型糖尿病患者处于胰岛素绝对或相对不足，5’-脱碘酶活性不足，T4脱碘降解为T3的比例下降至6.8%～12%，而通过非脱碘形成生物活性极低的rT3的比例由23%升至47%[11]，意味着甲状腺功能下降。

3 不同病程2型糖尿病患者甲状腺功能异常

巫小燕等[16]在对不同病程2型糖尿病患者体内FT3、TT3水平的分析中发现，初诊糖尿病患者体内FT3、TT3水平显著低于正常水平，病程<5年的糖尿病患者FT3、TT3水平较初诊患者有所提高但仍低于正常水平，病程>5年的糖尿病患者体内FT3、TT3水平又有所降低。显示糖尿病患者甲状腺功能状况随病程的发展而变化。

3.1初诊2型糖尿病患者甲状腺功能状况 初诊2型糖尿病患者病程短，尚未经治疗，其甲状腺功能即反应糖尿病状态下机体代谢紊乱对甲状腺的急性效应。赵芬[17]在对新诊断2型糖尿病患者甲状腺功能的研究中发现，其随机选取的165名初诊2型糖尿病患者中，34.55%合并甲状腺功能异常，显著高于体检无2型糖尿病的正常者(P<0.05)，其中12.12%患者为亚临床甲状腺功能减退症(SCH)，19.19%为低T3综合征。在对不同病程2型糖尿病患者的研究中，巫小燕等[16]发现，初诊2型糖尿病患者空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1C)均显著高于正常值，并处于各病程研究对象的最高水平，机体处于高糖毒性，并通过上文所述途径影响甲状腺功能。

3.2中短病程(<5年)2型糖尿病患者甲状腺功能状况 病程<5年2型糖尿病患者经过规律胰岛素或药物治疗，机体血糖水平得以控制，胰岛素缺乏较治疗前有所好转，患者甲状腺功能较治疗前好转。Islam等[18]通过研究发现，2型糖尿病患者机体FPG与FT3呈负相关关系，且此关系不受其他因素干扰，提示甲状腺功能状况随胰岛素水平的升高而恢复。巫小燕等[16]发现病程<5年2型糖尿病患者FT3、TT3水平较初诊患者有所提高，提示其甲状腺功能优于初诊患者。曾荣辉等[19]亦通过队列研究发现，患者机体FT3水平随着糖尿病病情好转逐渐上升。

3.3长病程(≥5年)2型糖尿病患者甲状腺功能状况 Kadiyala等[20]将2型糖尿病患者根据病程分为中短病程(<5年)组和长病程(>5年)组，通过研究发现长病程组患者尿中碘、蛋白质、葡萄糖等含量均显著高于中短病程组。2型糖尿病因其糖脂代谢紊乱，各炎症因子水平异常，具有一定肾毒性，患者肾功能随病程进展逐渐衰弱，机体碘、蛋白质等通过肾脏漏出，机体无法正常合成甲状腺相关蛋白，影响甲状腺功能的发挥。同时，随着2型糖尿病病程进展，机体长期处于高血糖状态，炎症因子对甲状腺的损害逐渐累加，甲状腺结构改变亦由初始可逆性变化渐变为不可逆损伤，机体甲状腺功能日益衰退。陈陵霞等[21]在对长病程的老年2型糖尿病患者的研究中发现，其T4水平显著低于对照组，抗甲状腺球蛋白抗体显著高于对照组，证明长病程2型糖尿病患者甲状腺功能低下。

4 总 结

2型糖尿病是一种有关于胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的临床代谢紊乱综合征。 甲状腺异常在2型糖尿病患者中发病率相对较高。但是由于目前其发病机制尚不明确，有学者认为甲状腺激素的异常可能作为病因参与糖尿病的发病过程。通过研究表明，糖尿病影响甲状腺功能的途径有很多方式，如可以通过免疫学机制、细胞因子途径及下丘脑-垂体-甲状腺轴调节等，引起甲状腺激素水平的改变。在绝大多数患者中存在着以下2个严重的问题，即高糖毒性和高脂毒性。在高血糖和脂肪酸的刺激下，β细胞内的内质网应激可加重细胞因子白细胞介素-1β、胞内细胞因子干扰素-γ效应，从而抑制甲状腺球蛋白、三碘甲状腺原氨酸和甲状腺结合球蛋白的合成与分泌，并下调5-单脱碘酶mRNA及三碘甲状腺原氨酸核受体的表达，使三碘甲状腺原氨酸生成率下降。其次，糖尿病患者由于急性代谢紊乱、氧化应激以及组织缺氧，可直接或间接影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，使得甲状腺激素的生成减少，病情严重时称为非甲状腺病态综合征。另外，糖尿病患者处于分解代谢，使得碘泵功能障碍，甲状腺摄碘能力下降，碘的机化受影响，甲状腺对TSH的反应力下降，这些均影响甲状腺激素的合成。本次研究结果中，病程≤5年组患者FT3、TT3水平较初诊组时增高，可能与该组患者2型糖尿病患者糖脂代谢紊乱均得到一定控制有关。而病程>5年组患者的FT3、TT3水平较病程≤5年组水平下降，考虑其原因可能是随着年龄的增大，病程的延长，血糖的升高，肾脏病变加重，大量的碘、血浆蛋白等有用物质从肾脏漏出，甲状腺结合球蛋白减少，从而引起甲状腺激素的减少。而本次研究中，3组FT4和TSH水平无明显变化说明糖尿病随着病情的进展，FT3下降主要是因为FT4外周转化障碍，而非本身甲状腺素的合成减少所致。2型糖尿病患者由于胰岛素绝对或相对不足，可使5’-脱碘酶活性下降，若FPG越高表明胰岛素绝对或相对缺乏越重，因此三碘甲状腺原氨酸越低，越可发展成为亚临床甚至是临床型甲减，提示甲状腺功能的紊乱也会催生其他甲状腺疾病的发生。而2型糖尿病患者TT3、FT3的变化会对机体的糖、蛋白质、脂肪、水电解质等物质的代谢产生影响，加重糖尿病患者的代谢紊乱，造成血糖的进一步升高、能量利用的进一步障碍，从而形成恶性循环。曾荣辉等[19]也发现在血糖控制不佳的糖尿病患者中随着糖尿病病情好转、血糖水平下降，FT3水平亦逐渐上升，进一步说明FT3降低与糖尿病严重程度相关。Islam等[18]显示在甲状腺功能正常的2型糖尿病患者中FPG是FT3的独立相关因素，说明FT3下降与血糖控制不良有关。

2型糖尿病通过改变甲状腺组织结构、调控机体免疫因子、影响下丘脑-垂体-靶细胞轴、影响甲状腺外周代谢等途径影响甲状腺功能。随着病程进展，相关治疗逐渐展开，各器官损害亦日益累加，机体甲状腺功能经历逐渐好转而后衰退的过程。

[1] Radaideh AR,Nusier MK,Amari FL,et al. Thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus in Jordan[J]. Saudi Med J,2004,25(8):1046-1050

[2] Duntas LH,Orgiazzi L,Brabant G. The interface between thyroid and diabetes mellitus[J]. Clin Endocrinol,2011,75:1-9

[3] 张妮娅,刘超. 糖尿病住院患者434例甲状腺疾病患病率分析[J]. 中国实用内科杂志,2008,12：1034-1036

[4] 张宏,郝久营,赵伟,等. 糖尿病大鼠血清FT3、FT4水平的变化及胰岛素、氨基胍干预的试验研究[J]. 天津医药,2009,37(3):202-203

[5] Müller K,Weidinger C,Führer D. Insulin glargine and insulin have identical effects on proliferation and phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signalling in rat thyrocytes and human follicular thyroid cancer cells[J]. Diabetologia,2010,53(5):1001-1003

[6] Junik R,Kozinski M,Debska-Kozinska K. Thyroid ultrasound in diabetic patients without overt thyroid disease[J]. Acta Radiol,2006,47(7):687-691

[7] Sponziello ML,Bruno R,Durante C,et al. Growth factor receptors gene expression and Akt phosphorylation in benign human thyroid nodules are unaffected by chronic thyrotropin suppression[J]. Horm Metab Res,2011,43(1):22-25

[8] Mora C,Navarro JF. The role of inflammation as a pathogenic factor in the development of renal diabetes[J]. Curr Diab Rep,2005,5(6):399-401

[9] Lu L,Zhang Q,Pu L J,et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha,interleukin-1beta and interleukin-6 levels in antoic intima of Chinese Guizhou minpigs with strephozotocininduced diabetes[J]. Chin Med J (Engl),2007,120(6):479-484

[10] 廖二元. 内分泌代谢病学[M]. 3版. 北京:人民卫生出版社，2012：510

[11] Lambadiari V,Mitrou P,Maratou E,et al. Thyroid hormones are positively associated with insulin resistance early in the development of type 2 diabetes[J]. Endocrine,2011,39:28-32

[12] Noto H,Osame K,Sasazuki T,et al. Substantially increased risk of cancer in patients with diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis of epidemiologic evidence in Japan[J]. J Diabetes Complications,2010,24(5):345-353

[13] Atchison EA,Gridley G,Carreon JD,et al. Risk of cancer in a large cohort of U.S veterans with diabetes[J]. Int J Cancer,2011,128(3):635-643

[14] 冷松,刘颖,赵辉,等. 代谢综合征及其组分与甲状腺结节相关性的研究[J]. 中华健康管理学杂志,2011,5(4):211-214

[15] Lam EK,Batty GD,Huxley RR,et al. Associations of diabetes mellitus with site-specific cancer mortality in the Asia-Pacific region[J]. Ann Oncol,2011,22(3):730-738

[16] 巫小燕,历杨杨,李锐. 不同病程2型糖尿病患者甲状腺功能状态及相关因素分析[J]. 全科医学临床与教育,2014,12(2)：169-170

[17] 赵芬. 新诊断2型糖尿病患者甲状腺功能的研究[J]. 内蒙古医学杂志,2014,46(5)：524-525

[18] Islam S,Yesmine S,Khan SA,et al. A comparative study of thyroid hormone levels in diabetes and non-diabetic patients Southeast Asian[J]. J Trop Med Public Health,2008,39(5)：913-916

[19] 曾荣辉,李绪娴. 2型糖尿病患者甲状腺激素临床分析[J]. 广东医学,2010,31(9):1122-1123

[20] Kadiyala R,Peter R,Okosieme OE. Thyroid dysfunction in patients with diabetes:Clinical implications and screening strategies[J]. Int J Clin Pract,2010,64(8):1130-1139

[21] 陈陵霞,苗懿德,刘杰,等. 老年男性2型糖尿病患者甲状腺功能及甲状腺自身抗体水平研究[J]. 中国全科医学,2011,14(38)：843-844

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.31.043

R587.1

A

1008-8849(2015)31-3532-03

2015-04-25