抗结核药致药物超敏反应综合征2例报道

吴小梅，蔡 颖，张敬东

（1.解放军第三二四医院感染科，重庆400020；2.重庆市第三人民医院 400014）

药物超敏反应综合征（DIHS）是一种以急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累（肝炎、肾炎、肺炎），嗜酸性粒细胞增多等血液异常为特征的严重全身性药物反应。

1 临床资料

病例1，男，23岁。2012年2月13日诊断继发型右上肺结核（空洞）涂片阳性初治，予以常规剂量异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核治疗。2012年3月9日因发热，皮疹3d入院。入院体检：体温39.0 ℃，全身红色麻疹样皮疹，双侧颈部触及多个淋巴结肿大，活动无压痛。实验室检查：血常规白细胞计数（WBC）4.1×109／L，中性细胞1.55×109／L，淋巴细胞1.33×109／L，嗜酸性粒细胞0.64×109／L，单核细胞0.78×109／L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）56 U／L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）50 U／L。风疹病毒IgM、EB 病毒IgM、巨细胞病毒IgM、单纯疱疹病毒IgM 均阴性，血培养无细菌生长。诊断：病毒感染。予以赖氨匹林、利巴韦林、肌苷治疗1周无效，体温39.0～40.4 ℃，全身皮疹融合成片，弥漫性潮红，颜面肿胀。复查WBC 6.9×109／L，嗜酸性粒细胞0.76×109／L，ALT 166U／L，AST 127U／L，总蛋白47g／L，清蛋白31g／L，乳酸脱氢酶360U／L，α-羟丁酸284U／L，PT 16.4s。超声提示肝脏回声不均质，脾大3.9cm。修正诊断：DIHS。立即停用抗结核药及肌苷、利巴韦林。予以维生素C、咪唑斯汀、西替利嗪抗过敏，甘草酸二铵护肝治疗。治疗3d皮肤潮红、肿胀消退，10d体温正常，14d皮疹完全消退，但仍脱屑、瘙痒。治疗1周时复查WBC 23.8×09／L，嗜酸性粒细胞5.28×109／L，ALT 859U／L，AST 665U／L，总胆红素（TBIL）141.8μmol／L，直接胆红素（DBIL）125.87μmol／L，总蛋白47g／L，清蛋白30g／L，PT 16.4s。CT 提示双侧胸腔少量积液，超声提示脾大4.4 cm，腹腔、盆腔积液1.2cm。治疗2周肝功能正常后依次异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、乙胺丁醇序贯治疗监测，加用吡嗪酰胺后复查ALT 429 U／L，AST 300 U／L，TBIL 31.0μmol／L，DBIL 25.87μmol／L，立即停用吡嗪酰胺，增用还原型谷胱甘肽静脉滴注2周肝功正常。2012年5月21日复查血常规、肝功能及心肌酶谱正常，超声显示肝脾正常，胸腔积液、腹腔盆腔积液吸收，X 胸片肺部病灶吸收好转出院，院外继续用异烟肼、利福平、乙胺丁醇随访6个月无复发。

病例2，男，26岁。2013年2月4日因结核性脓胸行手术治疗，予以常规剂量异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核治疗。2013年3月20日出现发热、皮疹5d再次入院。入院体检：体温40℃，全身皮肤麻疹样皮疹，颜面潮红肿胀，唇周见皮屑，双侧颌下、颈部淋巴结肿大。实验室检查：血常规WBC 5.4×109／L，嗜酸性粒细胞0.17×109／L，ALT 336 U／L，AST 510U／L，TBIL 9.4（正常），总蛋白56g／L，清蛋白35 g／L，诊断：DIHS。立即停用抗结核药物，予以还原型谷胱甘肽、维生素C、咪唑斯汀、西替利嗪、赖氨匹林治疗4d后体温正常，但尿少，体质量增加8kg，皮疹融合成片，全身皮肤弥散性水肿性红斑，颜面皮肤高度肿胀，腹腔积液征阳性。复查WBC 8.0×109／L，嗜酸性粒细胞0.57×109／L，ALT 1 074U／L，AST 336U／L，总蛋白53g／L，清蛋白34g／L，乳酸脱氢酶640U／L，α-羟丁酸422U／L，PT 16.1s。超声提示肝脏回声不均质，脾大4.1cm，腹腔积液4.5cm，心包积液0.5cm。停用赖氨匹林，加用复方甘草酸苷80 mg／d，琥珀酰氢化考的松200mg／d静脉滴注，口服螺内酯、呋塞米利尿治疗。3d皮肤红肿消退，改用地塞米松10mg／d静脉滴注，次日再次出现颜面潮红肿胀。复查WBC 12.6×109／L，嗜酸性粒细胞1.90×109／L；ALT 204U／L，AST 52U／L，总蛋白52g／L，清蛋白33 g／L。地塞米松加至15 mg／d症状缓解减量，泼尼松口服，总疗程4周。全身皮疹、颜面肿胀消退，手掌、足底块状皮屑脱落。复查肝脾大小正常，腹腔、心包积液吸收，肝功能、心肌酶谱正常出院。

2 讨 论

DIHS皮损初发多见斑丘疹或多形性红斑，严重者表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症，病死率高达10%～20%［1-2］。目前研究认为DIHS 发生是致敏药物及超敏反应介导的人疱疹病毒-6（HHV-6）病毒活化以及二者之间在免疫系统中相互作用所致。活化的药物特异性T 细胞激活引发T 细胞免疫效应，形成第1次临床症状高峰；HHV-6激活引起的免疫反应，形成第2次临床症状高峰。此外DIHS与药物代谢、解毒有关的酶缺陷及药物代谢慢乙酰化遗传易感因素相关联［3-4］。导致DIHS发生常见于抗惊厥类、抗生素、别嘌呤醇、非甾体类药物等，抗结核药物所致DIHS报道少见。DIHS现无界定诊断标准，一般主要依据其特征性的临床发病过程、外周血嗜酸性粒细胞增高、伴多器官受累以及疱疹病毒再活化等综合判断。DISH 的临床特征为用特定药物2～6周内迟发性发热、皮损，停药后临床症状仍持续甚至加重，实验室指标进行性恶化［5-6］。日本将HHV-6DNA 复制检测列为诊断金标准，其他亚洲国家及欧洲则作为辅助诊断标准［7］。

本文2例DIHS在抗结核治疗2～6周内出现发热、皮损、淋巴结肿大、血液学异常等临床特征符合DIHS诊断，器官受累主要为肝脏、心肌及多发浆膜腔积液。2例DIHS初期无明显嗜酸性粒细胞增高，但均提示低球蛋白血症，与文献报道DIHS患者早期存在以B 细胞及免疫球蛋白明显减少为特征的免疫抑制一致，提示低球蛋白血症可作为本病的早期诊断参考［2，8］。DIHS的早期诊断是治疗成功的关键，抗结核治疗几周内出现发热、皮疹患者应高度怀疑DIHS，确诊后立即停用致敏药物，采取对症、抗过敏治疗及保护受损脏器功能综合治疗均治愈。糖皮质激素治疗DISH 存在争议，本文1例系统应用糖皮质激素疗效显著。虽然激素治疗能减轻症状，保护脏器功能，但停药过程中易出现病情反复；另一方面糖皮质激素有使病毒再激活增强引起病毒感染扩散以及结核病恶化的可能。所以合理慎用糖皮质激素也是治疗的重点，应根据患者基础疾病、免疫功能状况、DISH 病情综合评估风险及预后做出选择。此外，对此类患者应尽可能明确致敏药物以保证抗结核治疗方案的实施。

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