皮肤恶性黑色素瘤的治疗现状与进展

韩 毓，曲兴龙

(复旦大学附属肿瘤医院闵行分院，上海 200240)

皮肤恶性黑色素瘤的治疗现状与进展

韩 毓，曲兴龙

(复旦大学附属肿瘤医院闵行分院，上海 200240)

皮肤恶性黑色素瘤；分期；外科治疗；淋巴结清扫术；综合治疗

皮肤恶性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma,CMM)是皮肤肿瘤的一种，由表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的恶性肿瘤，多由痣或色素斑发展而来，是一种高度恶性的肿瘤，发病率为全部恶性肿瘤的1%～3%，占皮肤恶性肿瘤的5%～10%，近年来呈明显上升趋势[1]。目前认为MM发病主要与日照有关，日光中的紫外线灼伤皮肤诱导DNA突变，已证实位于9号染色体短臂的P16或CDKN2A的基因突变是MM高遗传易感性的主要原因[2]。我国黑色素瘤多原发于皮肤(50%～70%)和黏膜(22.6%)，以肢端黑色素瘤最多见[3]。手术、放疗、化疗一直是治疗MM的主要方法，但MM对放疗、化疗不敏感。近年来随着对黑色素瘤相关突变基因的发现和深入研究，靶向治疗药物给MM的治疗带来了新的曙光。为了更好地认识治疗本病，本文就CMM治疗现状与进展进行综述讨论。

1 MM的诊断及分期

CMM多位于皮肤体表部位，易于被发现，ABCDE诊断方法被大多数学者所认同:不对称性(asymmetry,A)；弥散状边缘(border,B)；颜色不均(color,C)；直径(diameter,D)多>5 mm；增大或进展趋势(enlargement,E)[4]。临床常见分型:浅表扩散型、结节型、恶性雀斑型、肢端型[5]。这也是非裔美洲

人和亚洲人最常见的类型。获得病理学的诊断方法：①切除活检包括病变边缘1～2 mm的正常皮肤；②对病灶较大切除活检困难时，切开或刮取活检可以考虑。③细针抽吸活检不建议用于原发性CMM；④病理组织学诊断不能确定而临床高度可疑者，则再次活检。对于确诊MM的患者，应常规行相关血液生化检查及影像学(X射线、CT、MRI和PET-CT)检查，判断原发灶浸润的深度、是否存在区域淋巴结转移或者肺、肝等远隔脏器转移。而血清乳酸脱氢酶(LDH)升高常出现于Ⅳ期病变。根据2010年美国癌症状分期联合委员会(AJCC)的最新分期TNM分级[6]，T分级：Tx：原发肿瘤不确定；T0：无肿瘤存在证据；Tis：原位肿瘤；T1(a/b)：肿瘤厚度≤1.0 mm；T2(a/b)：肿瘤厚度1.01～2.0 mm；T3(a/b)：肿瘤厚度2.01～4.0 mm；T4(a/b)：肿瘤厚度>4.0 mm。a：无溃疡；b：有溃疡。N分级：N0：无淋巴结转移；N1(a/b)：单个淋巴结受累；N2(a/b)：2～3个淋巴结受累；N3(a/b)：4个或以上淋巴结受侵，广泛淋巴管受累或多个卫星灶。a：微小转移；b：可触及的转移淋巴结。M分级：M1a：远处皮肤皮下组织、跳跃式淋巴结转移；M1b：肺转移；M1 c：其他内脏转移和远处转移；伴或不伴有血清LDH的改变。将MM分为0期、IA、ⅡB、ⅡA、ⅡB、ⅡC期、ⅢA、ⅢB、ⅢC和Ⅳ期。0期Tis是原位MM：细胞重度不典型性增生。Ⅰ、Ⅱ期病变局限于原发灶：ⅠA(T1aN0M0)， ⅠB期(T1bN0M0和T2aN0M0)，ⅡA(T2bN0M0和T3a N0M0)，ⅡB(T3bN0M0和T4aN0M0)，ⅡC(T4bN0M0)。Ⅲ期有局部转移：ⅢA(任何TN1a M0)， ⅢB(任何T(N1b /N2a)M0)， ⅢC(任何T(N2b/N2 c/N3)M0)，Ⅳ期有远处转移(任何T任何NM1)。

2 手术治疗的相关问题

2.1原发灶治疗 CMM常发生于背部、胸腹部和腿部、足底、手指、足趾、甲下和头皮等处。早期MM经外科扩大切除后95%～100%可治愈。因此，早期发现与早期诊断非常重要。Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤手术切除机会大，预后较好，手术治疗以治愈为目的。关于切除边界的界定，Garbe等[7]认为肿瘤厚度<2 mm时，手术切缘为1 cm，肿瘤厚度>2 mm时，2 cm的切缘范围是安全的。2013年中国恶性黑色素瘤专家细化后推荐：原位肿瘤切除切缘0.5 cm；肿瘤厚度≤1.0 mm，切除切缘1.0 cm；肿瘤厚度1.01～2 mm，切除切缘1.0 cm；肿瘤厚度2.01～4 mm，切除切缘2.0 cm；肿瘤厚度>4 mm，切除切缘2.0 cm。由此可见黑色素瘤原发病灶切除边界以0.5～2 cm为宜，而切除深度应超过深筋膜。临床常面临切除后重建皮肤缺损问题，此时常采用游离植皮、转移皮瓣覆盖重建创面。皮瓣分为：浅皮瓣、筋膜皮瓣、真皮下血管肉皮瓣、复合组织瓣(肌皮瓣)。目前临床上常用的皮瓣：足底内侧岛状皮瓣修复足跟创面、背阔肌肌皮瓣、腹直肌皮瓣、阔筋膜张肌肌皮瓣、腓肠肌肌皮瓣等。游离植皮多取大腿内侧或前臂内侧皮肤。

2.2区域淋巴结清扫术 CMM多出现区域淋巴结转移，对于区域淋巴结转移(Ⅲ期)，应行区域淋巴结清扫术(complete lymph node dissection,CLND)。研究表明当出现临床可触及的腹股沟淋巴结肿大时，超过37%的病例存在深部髂血管旁淋巴结组织学阳性改变[8]，淋巴结清扫可防止进一步的远处转移，手术对于仅有淋巴结侵犯而无远隔转移的MM提供了最佳的治愈机会。对于Ⅰ、Ⅱ期可考虑行前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)[9]，SLNB在MM的应用中已有20余年的历史。Morton等[10]于1990年在美国外科肿瘤年会上首先提出了MM前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)的概念。SLN是引流原发病灶周围淋巴液的第一站淋巴结，肿瘤细胞应最先转移到SLN，再转移至下一级淋巴结。有关研究结果显示哨兵淋巴结阳性/阴性患者预后有显著性差异，并建议将SLNB技术纳入MM患者治疗规范[11]。SLNB的准确性包括检出率、假阴性率和假阳性率。Valsecchi等[12]对1990—2009年的71项临床试验进行了Meta分析，共25 240例患者接受了前哨淋巴结活检，平均总体检出率为98.1%，平均假阴性率为12.5%(0～4%)。而SLNB阳性患者中，非前哨淋巴结 (non-sentinel lymph nodes,NSLN) 的转移率为15%～20%[13]。因此目前对于SLNB和CLND的适应证仍有争论。对于原发病灶厚度1.0～4.0 mm(T2和T3)者，大部分的癌症中心都强烈推荐进行SLNB[14]，活检阳性或临床诊断为区域淋巴结转移的患者应行CLND。但并非所有患者都能从选择性淋巴结切除术中获益，这是因为SLNB阳性患者中， NSLN的转移率为15%～20%[13]，但它对于延长病变厚度1～2 mm的患者生存期有帮助，因此伴有隐匿性区域淋巴结转移者建议行早期选择性淋巴结切除[15]。淋巴结清扫可防止进一步的远处转移，但并非所有的研究都认为清扫术能提高生存率[16]。目前倾向B超对软组织区域淋巴结进行初筛，查体及影像学检查阴性可随访，必要时Ⅱ期行淋巴结清扫术。高度可疑者可进一步行CT或MRI检查，甚至PET/CT检查，SLNB活检阳性者行淋巴结清扫术，活检阴性者则不行淋巴结清扫术。SLNB所选取的淋巴结为亚甲蓝染色或γ射线探测仪探测的热点位置的淋巴结，予以行SLN所在淋巴结群切除。MSLT-I结果表明，联合应用生物染料法与放射性核素法这两种方法SLN检出率为95.3%[14]。因此联合应用生物染料和放射性核素是目前SLNB的金标准。术中病理应做20张切片，防止漏诊。虽然SLNB可以应用于指导淋巴结清扫术，但事实上这项工作并未真正在临床普及，临床上多采用较为全面的影像学及病理学检查来评估淋巴结是否受到侵犯[16]。不建议行预防性淋巴结清扫。前哨淋巴结阳性或经影像学和临床检查判断无远处转移的患者在原发灶扩大切除的基础上应行区域淋巴结清扫，在腹股区如临床发现股浅淋巴结转移≥3个，应行髂窝和闭孔淋巴结清扫。如盆腔CT提示有盆腔淋巴结转移，或术中Cloquet淋巴结活检病理阳性，需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。由于MM极易侵犯区域淋巴结，故该清扫术是将该组淋巴结区域包括所有脂肪组织进行切除，最大限度降低该区域淋巴结残留肿瘤的风险。对清扫淋巴结均逐个行病理检查，评估区域淋巴结受累个数并可指导分期和预后。腹股沟淋巴结清扫至少10个淋巴结，腋窝淋巴结至少15个，颈部淋巴结至少15个。淋巴结清扫可防止进一步的远处转移，但并非所有的研究都认为清扫术能提高生存率[17]。需要指出的是，淋巴结清扫术后的局部并发症也应当引起重视，主要并发症为淋巴漏造成的局部伤口积液，皮缘坏死，患肢淋巴水肿少见，经过换药伤口均逐渐愈合。

2.3隔离肢体灌注(ILP)或隔离肢体分离(ILI) 原发肿瘤与区域淋巴结之间的引流区发生的皮肤或皮下淋巴管的转移是CMM移行转移，多为Ⅲ期。局部的移行转移灶可手术切除，多发移行转移或转移灶手术切除可能造成严重功能损害者，应考虑其他的治疗方式。推荐采用隔离肢体灌注(ILP)或隔离肢体分离(ILI)，这两种是治疗局部不可手术的肢体MM和肉瘤的方法。隔离肢体灌注(ILP)用于临床已有50余年的历史，治疗肢体MM、骨肉瘤和软组织肉瘤，取得了确切的疗效。ILP是通过手术分离患肢动、静脉，并将之与加热、氧合的体外循环相连接，结扎动静脉后建立隔离的患肢动静脉循环，灌注时间为60～90 min。ILP操作复杂且创伤较大，并发症多，对患者自身条件的要求也较高，需要患者一般状况好，不适于老年人和有全身转移且合并其他内科慢性病者。1992年，澳大利亚悉尼MM中心的Thompson教授将ILP技术简化并使其转变为一种微创治疗方法，克服了ILP的上述缺点，使得并发症减少，操作更简便安全，在肢体MM的治疗上取得较好的效果[18]。ILI是通过介入方式进行患肢动静脉置管，并将后者与体外加热装置相连，同时在患肢根部放置加压带，建立隔离的动静脉循环，避免氧合作用，导致患者局部低氧和酸性环境，增强化疗药物灌注的疗效。灌注时间为30～40 min。由于ILI侵袭性较小，操作简便，重复灌注的可行性更大，对老年患者甚至合并远处转移者肢体移行转移的控制效果均较好，且毒副反应更能耐受。两种方式的灌注药物主要是马法兰和放线菌素D。有研究表明，联合肿瘤坏死因子(TNF-α)能通过特异性血管毒性效应、改变肿瘤病理生理特点以增加肿瘤对药物的摄取等机制来提高灌注治疗的效果，主要应用于肢体黑色素瘤(Ⅲ期或Ⅳ期)患者[19]。该技术使患肢局部的化疗药物浓度大大提高，比常规全身化疗剂量高15～25倍，同时在加热(39～40 ℃)化疗药物和肢体的同时，能成倍增加肿瘤杀伤作用。由于将患肢血液循环与体循环隔离开来，又避免了严重的全身化疗不良反应。其临床有效率约80%，而常规全身化疗有效率仅15%～20%。虽然为局部治疗手段，但是它通过减瘤降期，能延长生存期，改善生活质量。因此是局部复发和移行转移肢体黑色素瘤国际公认的标准治疗手段，其有效率高，安全性好。近年来得到一定的临床应用。

3 MM术后辅助治疗现状

达卡巴嗪(DTIC)是1975年美国FDA最早批准用于治疗晚期MM的药物，有报道称其客观有效率7%～13%[20]，一直是MM治疗的主要化疗药物之一。由于有效率低，MM方面的专家一直在研究如何提高MM的化疗疗效，如多药联合方案等，但以DTIC为主的多药联合方案CVD(顺铂+长春新碱+达卡巴嗪)和 CDBT(顺铂+达卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬)与DTIC单药相比，未见明显生存获益，且毒副作用增加[21]。替莫唑胺(TMZ)为口服的新型烷化剂，作用机制与达卡巴嗪相似，能通过血脑屏障以预防和治疗脑转移，患者耐受较好，使用方便，口服生物利用度高。1992年，FDA批准了免疫药物大剂量白细胞介素用于晚期黑色素瘤的治疗，但该药同样仅对少部分患者有效(完全缓解率6%)，并且毒性显著[22]。近年来一些关于新的白细胞介素应用于MM的研究不断涌现。2010年Petrella等[23]评价了IL-21对MM的作用，结果显示ORR为24.3%，中位PFS为5.19个月，远超过以往的1.58个月的中位PFS，表明IL-21可临床获益。1995年，FDA批准干扰素α-2b用于MM术后的辅助治疗，因为与观察组相比，大剂量干扰素治疗显著提高了5年无复发生存率和5年总生存率[24]。鉴于以上研究和NCCN指南在MM术后辅助治疗中，已获证实有效的是大剂量干扰素(IFNα-2b)治疗。低、中剂量干扰素无治疗获益[25-26]。中国MM治疗专家共识推荐，AJCC分期为ⅡA～ⅢA期的患者属于术后辅助治疗范畴：ⅠA～ⅠB期患者为低危患者，95%～100%可手术治愈，无需术后辅助治疗，以病因预防为主；ⅡA～ⅢA期患者为中高危患者，25%左右存在复发和死亡风险，一般倾向于行术后辅助治疗；极高危患者的辅助治疗模式不确定。中国患者推荐使用大剂量IFNα-2b，300万-600万-900万IU剂量爬坡，常规每天剂量1 800万～2 200万U，每周5 d，共4周，之后改为900万IU，每周3次，共11个月。该方法主要毒副反应是白细胞减少、转氨酶升高等。

4 MM生物化学治疗现状

生物化学治疗是生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发展趋势和肿瘤的分子生物学行为，结合患者的全身情况，有计划的联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗。生物化学治疗联合应用既追求疗效叠加和增强，也追求不良反应持平。其依据各自单用时的有效性和合用时的更有效性，即“强强联合”原则，以获取最好的治疗效果，达到最大限度地改善患者生存质量为目的[27]。Eton等[28]报道一组晚期或转移性MM的临床疗效，应用生物治疗的有效率为60%，完全缓解率为20%。美国MD肿瘤中心介绍序贯联合应用氮烯咪胺+顺铂+长春新碱+IFN+IL-2的生物化学治疗，完全缓解率为21%，中位生存期在半年左右[29-30]。 新的化疗药物如替莫唑胺和福莫司汀虽然在疗效上并不显著优于DTIC，但这两种新药均可透过血脑屏障，对脑转移灶有治疗和预防作用，因此在欧洲和北美多个国家被推荐用于MM的一线治疗。

5 分子靶向治疗进展

MM是免疫原性较强的肿瘤，免疫治疗在黑色素瘤治疗中一直起着非常重要的作用。尤其是肿瘤负荷较低，转移症状不明显的患者更适于免疫治疗。免疫治疗包括白细胞介素、干扰素、过继免疫治疗、生物化疗以及疫苗等。总的结论是获益人群极有限，未能明显提高生存期。随着免疫治疗研究进展，特别是受到利妥昔单抗、贝伐珠单抗在恶性淋巴瘤及结直肠癌治疗中成功的影响，MM抗体治疗成为肿瘤免疫治疗的重要研究内容。近年来肿瘤生物免疫治疗获得迅速发展，治疗重心为抑制调节性T细胞；其中包括两种单克隆抗体，抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cyto-toxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA- 4)抗体。最具代表性的是单克隆抗体ipilimumab[31]。2010年ASCO年会上公布了Hodi等[32]的一项Ⅲ期研究：结果显示Ipilimumab加gp100疫苗组和Ipilimumab组的中位总生存期(overall survival，OS)分别为10.0和10.1个月，P<0.001和P=0.003)均显著高于gp100组(6.4个月)，证明了Ipilimumab能显著延长Ⅳ期MM患者的生存，这是近30年来晚期MM治疗的重大进步。2011年Robert等[33]在ASCO大会公布Ipilimumab与金标准达卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)单药对照的Ⅲ期研究，比以gp100 疫苗作对照更有说服力，结果显示：Ipilimumab+DTIC组的OS和1，2，3年生存率均显著高于DTIC单药组。Ipilimumab是一种抗CTLA-4单克隆抗体，能阻断T细胞膜表面表达的抑制性受体CTLA-4与B7的结合，从而真正启动机体特异性抗肿瘤免疫反应[34-35]，可使进展期MM患者死亡风险降低，2011年3月25日被美国FDA批准用于晚期MM的治疗。抗CTLA-4抗体有可能是未来黑色素瘤治疗最有希望的靶向药物之一。

对细胞信号传导认识的进一步深入，为临床提供了从分子水平对这些信号传导通路进行干预的可能。MM细胞存在B-raf、N-ras和C-Kit等基因变异，针对这些基因表达产物的单抗、反义核苷酸和多靶点激酶抑制剂等已开始应用于临床。个体化分子靶向治疗方面，针对不同患者人群，根据患者基因突变类型选择特异的分子靶向治疗仍然是晚期MM治疗的主要研究方向。BRIM-3研究是一项Vemurafenib与达卡巴嗪单药对照在初治晚期MM BRAF V600E突变患者中疗效的多中心Ⅲ期随机对照研究。这一研究结果证实了BRAF抑制剂Vemurafenib的疗效，使其成为可以明显提高进展期MM治疗有效率的首个药物[36]。FDA批准Vemurafenib治疗转移性MM的依据为BRIM3和BRIM2两项临床试验结果[37-38]。Vemurafenib是迄今第一个也是唯一一个FDA批准的可延长BRAF V600E突变阳性转移性MM患者生存期的药物。MM患者C-KIT基因变异分析的研究结果显示，17%患者存在C-KIT基因变异，其中肢端和黏膜黑色素瘤的C-KIT变异率分别为19.2%和19.8%[39]。由郭军牵头的一项研究首次报道了43例C-KIT变异的晚期MM患者使用伊马替尼治疗后，疾病控制率达到了60%，有效率近30%，相比于黑色素瘤标准化疗的有效率提高了近6倍，有效患者中位无进展生存期超过了9个月[40]。PD-1是T细胞表面的抑制性分子，通过与其配体PD-L1和PD-L2结合发挥诱导耐受的作用，抑制抗肿瘤作用并介导免疫逃逸。抗PD-1单抗Nivolumab对PD-1受体的高亲和性，其药效动力学效应较预期的半衰期更长，提示其具有较高的生物效应持续性。Ribas等[41]报道了另一PD-1单抗MK-3475(Pembrolizumab，人源化抗PD-1单克隆单抗 IgG4型)的Ⅱ期临床研究结果，这是肿瘤史上最大宗的Ⅱ期临床研究。Sznol等[42]对抗PD-1(Nivolumab)单抗和抗CTLA-4单抗(IPI)的联合研究进行了报道。该研究为一项Ⅰ期临床研究，结果显示总体有效率为42%，完全缓解17%，接近半数患者(42%)肿瘤缩小>80%，1年及2年的OS率为82%及75%。如何将现有药物进行最佳的联合/序贯治疗一直是研究的热点，免疫靶向药物的联合剂量仍需进一步摸索。联合治疗的Ⅲ期临床研究已在进行中。

总之MM恶性程度高，早期易发生淋巴和血行转移，预后差，手术对MM的治疗意义重大，不管是早期、局部进展期还是有远处转移的MM患者，若手术有可能完全切除所有病灶，均应尽量手术。晚期MM的治疗，已到了化疗地位需要变革的时代，在经历了近20年的摸索后，进入了分子靶向治疗和免疫靶向治疗为主流的崭新阶段。随着MM相关突变基因的发现和深入研究，生物治疗、分子靶向治疗是未来研究的主要方向，如佩乐能、CTLA-4单克隆抗体(Ipilimumab)、BRAF抑制剂(Vemurafenib)、C-Kit突变(伊马替尼)治疗、抗PD-1(Nivolumab)单抗及和抗CTLA-4单抗(IPI)的联合治疗等。将来，随着新治疗靶点的研发、分子靶向药物、免疫靶向药物的联合治疗的联合等治疗模式将会是MM治疗的主流。晚期MM的治疗应以多学科综合治疗为主，个体化治疗是未来的发展趋势。

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曲兴龙，E-mail:quxl681@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.042

R739.5

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1008-8849(2015)30-3416-05

2015-05-30