抑癌基因MDA-7/IL-24的研究进展

刘惠滨，林 伟

(1. 福建中医药大学，福建 福州 350108；2. 莆田学院附属医院，福建 莆田 351100)

综 述

抑癌基因MDA-7/IL-24的研究进展

刘惠滨1，林 伟2

(1. 福建中医药大学，福建 福州 350108；2. 莆田学院附属医院，福建 莆田 351100)

mda-7/IL-24；细胞凋亡；抗肿瘤旁杀效应；癌症

恶性肿瘤是威胁人类生命和健康的重大疾病之一，目前的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、中医治疗等，但这些治疗方法对于多数中晚期患者效果不是非常理想，治疗后的5年生存率仍然较低。近些年来基因治疗肿瘤正在快速发展。基因治疗是将人类的正常基因或有治疗作用的外源目的基因，通过一定的基因转运系统导入人体靶细胞或直接注入人体，表达具有功能的蛋白质，以补充、纠正基因的缺陷，从而达到治疗疾病的目的。研究显示基因治疗已经成为肿瘤治疗的热点[1-2]。近年来黑色素瘤分化相关抗原7(MDA-7)/IL-24作为新的肿瘤抑制基因因其对免疫系统独特的刺激作用而受到人们的重视，现对MDA-7/IL-24基因相关研究作一综述。

1 MDA-7/IL-24的发现、结构及编码蛋白

1.1MDA-7/IL-24的发现 MDA-7是1995年Jiang等[3]利用消减杂交技术从IFN-β和mezerein诱导后的人黑色素瘤细胞cDNA文库中筛选到的一个肿瘤抑制基因。IL-24基因则因其具有与IL-10家族(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22，IL-24、IL-26)结构相似、基因位置相近、同源序列等特征，2001年由Caudell等[4]提出将其重新命名为一个新的人类细胞因子即IL-24。

1.2MDA-7/IL-24的结构及编码蛋白 MDA-7/IL-24基因位于人类1号染色体的1q32.2—1q41区域，是一个单拷贝基因，该区域为细胞因子IL-10家族相关基因的丛集区域。有7个外显子和6个内含子，由7 025个碱基组成,跨越195 kb的基因组区，其cDNA全长1 718个bp[5]；其中含一个促进分泌的片段，主要阅读框架编码由206个氨基酸残基组成多肽前体，相对分子质量为238 000，呈四聚体螺旋结构。MDA-7/IL-24基因的cDNA编码一个有206个氨基酸的蛋白，分子量约为24 kDa,其中包含一个IL-10的信号序列，该序列处于第101—121个氨基酸，为IL-10家族中的其他成员的细胞因子所共有的序列[6-7]。序列分析证明了一个49-氨基酸信号肽的存在，这可能表明这个分子可以被裂解并分泌[6]。预测成熟分泌后的IL-24应为18.3 kD。然而，实际在培养物上清中测得的IL-24蛋白分子质量约为21～35 kD。这可能与MDA-7/IL-24分泌后的糖基化修饰有关[8]。蛋白结构分析显示第85，99，126为氨基酸残基为可能存在的糖基化位点。糖基化修饰是蛋白质翻译后的一种加工过程，对蛋白的正确折叠和成熟有重要作用，但其在促进肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤的旁杀伤作用中并不是需要的[9]。

2 MDA-7/IL-24的表达

MDA-7/IL-24蛋白的表达在免疫系统的细胞(主要表达于与免疫系统相关的组织如脾脏、胸腺及外周血单个核细胞)和正常的人类黑色素细胞[10]中被发现。此外，黑色素瘤细胞的不断增殖伴随MDA-7/IL-24基因表达的衰减提示了在黑色素瘤细胞的不同演化阶段与MDA-7/IL-24基因的表达存在一个相反的关系[11]。植物血凝素和脂多糖激活人淋巴细胞CD56+和CD19+两个亚群能表达一种分泌蛋白，即MDA-7、IL-24蛋白[12]。此外，Huang等[13]研究还发现，IFN-β和MEZ联合诱导多种肿瘤细胞株(DU-14、HBL-100、MDA-MB-157、MDA-MB-231、Hela、NC、GBM18和HONE-1)24 h后，出现MDA-7/IL-24的短暂表达，且与细胞本身Rb、P53基因状态无关。但是，在HuPEC、MCF、T98G、SW613肿瘤细胞中未见表达。提示某些正常细胞及肿瘤细胞在一定条件下可被诱导表达MDA-7/IL-24。利用质粒或腺病毒载体使MDA-7/IL-24基因异位表达于肿瘤细胞，能特异性抑制多种肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞没有影响。

3 MDA-7/IL-24的抗肿瘤作用

3.1MDA-7/IL-24抗肿瘤作用的机制 通过基因转染已证实过表达的MDA-7/IL-24有抑制肿瘤生长的作用，此过程涉及许多细胞凋亡和细胞内信号传导的分子，提示MDA-7可能调节各种细胞信号通路发挥抗肿瘤作用。其可能机制：促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞转移[14]，自噬作用生物效应[15]，线粒体功能障碍与活性氧途径(ROS)[16-17],诱导Bax升高和Bcl下降[18]，激活前体半胱氨酸蛋白酶(caspase)[19]，促分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)途径[20],提高放疗敏感性[21]，激活免疫应答，活化多种肿瘤抑制蛋白，失活多种重要的原癌基因等。Dash等[22]通过大量文献研究对Lebedeva等[23]绘制的MDA-7/IL-24引发肿瘤细胞凋亡的模式图做出了修改，Dash认为当MDA-7/IL-24过表达时主要集中于内质网及高尔基体内不管蛋白内是否存在分泌信号肽。MDA-7/IL-24基因在转化/肿瘤细胞中的累积会诱导细胞凋亡、细胞自噬以及神经酰胺的生成，神经酰胺的生成可能诱导内质网应激和/或线粒体内的活性氧。MDA-7/IL-24基因通过在内质网/高尔基体内的定位及累积和/或诱导线粒体功能障碍来激活信号转导通路和/或潜在的进入肿瘤细胞的能力以及激活细胞凋亡通路。由MDA-7/IL-24基因触发的多条信号通路的联合作用导致了特异性的转化细胞的凋亡。

3.2MDA-7/IL-24在多种肿瘤中的作用

3.2.1MDA-7/IL-24与黑色素细胞瘤 Jiang等[3]最初在黑色素瘤细胞内克隆出MDA-7/IL-24，之后的一些研究发现人黑色素瘤细胞的恶性程度和细胞内MDA-7的表达水平呈明显的负相关性，因此认为MDA-7/IL-24可能是一个新的抑癌基因。蒋冠等[24]建立裸鼠恶性黑素瘤A375细胞移植瘤模型后，分别给予ZD55-IL-24联合达卡巴嗪、ZD55-IL-24、达卡巴嗪、磷酸盐缓冲液(PBS)干预。Westren印迹检测A375细胞移植瘤组织IL-24、EIA蛋白表达。测量裸鼠肿瘤生长体积。结果提示：ZD55-IL-24能在黑素瘤A375细胞中大量复制并高效表达IL-24，达卡巴嗪对其没有影响，荷载IL-24基因的溶瘤腺病毒ZD55-IL-24联合化疗药物达卡巴嗪能明显增强对裸鼠黑素瘤的抑制增殖效果，达卡巴嗪不会影响ZD55-IL-24在肿瘤细胞中的复制裂解和基因的表达。刘昭等[25]从黑色素瘤患者外周血分离外周血单个核细胞(PBMC)，通过IFN-γ、IL-2、IL-1α、CD3McAb诱导培养获得CIK细胞，用IL-24联合CIK细胞对抗黑色素瘤A375细胞，结果表明：IL-24和CIK细胞联合作用明显增强了CIK细胞对黑色素瘤A375细胞的杀伤能力，其作用机制与IL-24促进CIK细胞分泌IFN-γ和上调NKG2D和穿孔素表达，同时上调A375细胞MICA/B的表达等密切相关。李培华等[26]用ZD55-IL-24感染人黑色素瘤A375细胞。Western blot和免疫沉淀技术检测细胞的IL-24、B淋巴细胞瘤/白血病-2(bcl-2)亚硝基化、bcl-2泛素化、bcl-2蛋白表达水平及半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)蛋白活性；加入不同浓度的一氧化氮(NO)调节剂改变bcl-2亚硝基化水平，检测其对bcl-2泛素化水平和Caspase蛋白活性剂黑色素瘤细胞凋亡的影响，结果发现：IL-24通过抑制bcl-2亚硝基化促进其泛素化降解，导致黑色素瘤细胞凋亡。

3.2.2MDA-7/IL-24与肺癌 李书华等[27]通过基因操作技术将目的基因(MDA-7)插入到5型腺病毒AdMax包装系统的EIA区域，构建复制缺陷型腺病毒Ad.hMDA-7-EGFP;同时构建对照病毒Ad.EGFP。病毒滴度计算按寇化法(Karber法)进行腺病毒感染性滴度(TCID50)测定。应用免疫组化染色法检测MDA-7在感染2种病毒的肺腺癌A549细胞中的表达状态；通过二苯甲亚胺-碘化丙叮(Hoechst33342-PI)双染色法及流式细胞仪检测2种病毒对肿瘤细胞杀伤的差异。结果显示MDA-7在感染Ad.hMDA-7-EGFP的肺腺癌A549细胞中表达，以相同感染复数(MOI)值感染Ad.EGFP时肺腺癌A549细胞中未检测到MDA-7表达；Ad.hMDA-7-EGFP对肿瘤细胞株杀伤能力明显高于Ad.EGFP，并证实了MDA-7蛋白在肿瘤细胞中过表达，诱导肺腺癌A549细胞株发生凋亡。郭锦锦等[28]用rhIL-24、顺铂(DDP)及rhIL-24+DDP干预A549/DDP细胞，用CCK-8法检测A549/DDP细胞增殖抑制率，用流式细胞仪检测细胞凋亡及细胞周期的变化。结果显示：rhIL-24能抑制A549/DDP细胞增殖，对正常细胞无毒性，联合DDP组效果优于单独用药组，具有化疗增敏效应，rhIL-24能诱导A549/DDP细胞凋亡和影响细胞周期。黄锦宏等[29]将Ad-IL-24感染人肺腺癌细胞SPC-A1，用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)及蛋白印迹(Western blot)法检测IL-24目的基因在SPC-A1细胞中的转录和表达，四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测磷酸盐缓冲液(PBS)组、腺病毒(Ad-GFP)组、Ad-IL-24组、放疗组、Ad-GFP联合放疗组(Ad+放疗组)及Ad-IL-24联合放疗组(Ad-IL-24+放疗组)对SPC-A1细胞生长抑制作用，流式细胞术(FCM)检测各组SPC-A1细胞生长周期和凋亡率。RT-PCR法检测SPC-A1细胞中生存素、半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)、B细胞淋巴瘤/白血病基因伴随蛋白X(bax)、B细胞淋巴瘤/白血病基因-2(bcl-2)凋亡相关因子的表达。结果提示Ad-IL-24有放疗增敏的作用，是理想的放疗增敏剂，该作用机制可能与诱导肿瘤细胞阻滞在G2/M期以及促进肿瘤细胞凋亡有关。

3.2.3MDA-7/IL-24与乳腺癌 Patani等[30]用重组的人MDA-7(rh-MDA-7)基因转染人类乳腺癌细胞株MDA MB-231的增殖与运动性，结果显示MDA-7可以显著地抑制人类乳腺癌细胞模型的活力以及迁移能力，并且该基因在恶性乳腺组织中的表达显著减少，这种低水平的表达与不利的病理学参数相关(包括淋巴结阳性率，较差的预后以及较短的无病生存期)，因此该基因可作为一个实用的预后指标，并且在将来可能成为一个很有潜力的治疗恶性肿瘤的手段。Li等[31]研究发现MDA-7/IL-24基因的表达可以上调生长阻滞特异性基因3(gas3)的表达及破坏β1整合蛋白的功能来抑制小鼠体内乳腺肿瘤的进展。朱玮等[32]成功构建高滴度的溶瘤腺病毒CNHK600-IL-24，用其感染乳腺癌细胞MDA-MB-231和正常成纤维细胞MRC-5，观察两种被感染细胞的增殖情况，结果显示CNHK600-IL-24感染MDA-MB-231细胞后表现出强大的增殖、复制能力，而在MRC-5细胞内增殖并不明显；CNHK600-IL-24在很低浓度就能对MDA-MB-231细胞产生明显的杀伤效应，而对MRC-5细胞的杀伤作用明显减弱；CNHK600-IL-24感染MDA-MB-231细胞后，IL-24蛋白的表达明显增多，而感染MRC-5细胞后产生的IL-24维持在很低的水平。流式细胞检测发现，病毒引起的MDA-MB-231细胞明显凋亡而MRC-5细胞的凋亡率很低。证明了该病毒具有在乳腺癌细胞中特异性增殖并杀伤肿瘤细胞的能力。李正袆等[33]研究认为IL-24基因转染乳腺癌MDA-MB-231细胞后可能通过上调caspase-3的表达而抑制细胞增殖，促进其凋亡。

3.2.4MDA-7/IL-24与肝癌 Wang等[34]用Ad.VGFP/IL-24处理人肝癌细胞株SMMC-7721及瘤内注射治疗肝癌裸鼠动物模型，体外实验显示Ad.VGFP/IL-24可使SMMC-7721细胞周期S期缩短和G2/M期阻滞。体外实验也显示对肝癌细胞生长有抑制作用。Wang等[35]发现AdIL-24联合阿霉素在体内能显著增强抗肿瘤和预防转移效应，是通过下调VEGF、MMP-2、TGF-β和上调上皮细胞钙黏蛋白表达来实现的。Xue等[36]报道SG600-IL24可以在体外选择性地抑制肝癌细胞系的增殖及促使其凋亡，但是对正常肝细胞系细胞却无影响，并且这种作用不受P53基因的影响。与Ad.IL-24相比，SG600-IL24在肝癌细胞系中表现出了更强的抗瘤活性。蔡文松等[37]将MDA-7与内皮抑素联合作用于裸鼠肝癌移植瘤，结果表明，与对照组比较，MDA-7及内皮抑素分别作用于小鼠，均可抑制肿瘤生长，且同时肿瘤微血管密度降低，表明二者可通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用。MDA-7与内皮抑素联合作用于小鼠，观察到肿瘤生长受到的抑制程度更大，并且肿瘤相关微血管密度较二者分别作用时更低，而此时内皮抑素的注射量较单独应用时低。提示二者抑制肿瘤生长可能存在协同效应。

3.2.5MDA-7/IL-24与宫颈癌 李婧等[38]对4周龄裸鼠注射人宫颈癌细胞株Hela细胞建立人宫颈癌裸鼠移植瘤模型，把造模成功的裸鼠分为磷酸盐缓冲液(PBS)、空载质粒、基因重组质粒IL-24 3组，分别向瘤内注射PBS、pDC316+Lipofectamine2000、pDC316-hIL-24+Lipofectamine2000，比较干预后各组移植瘤的体积及微血管生成的情况。结果显示IL-24能够抑制宫颈癌Hela细胞裸鼠移植瘤的生长，抑制肿瘤新生血管生长是抑制肿瘤生长的机制之一。马瑛等[39]建立裸鼠人宫颈癌Hela细胞移植瘤动物模型，分为3组：磷酸盐缓冲液组、空质粒组、白细胞介素-24重组质粒组。期间观察并记录各组裸鼠移植瘤的生长情况及肿瘤体积和裸鼠体质量的变化，绘制生长曲线。实验结束后处死各组裸鼠，剥取瘤体并称重，同时寻找淋巴转移灶，计算肿瘤生长率、转移率。应用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法和免疫组织化学法检测移植瘤IL-24的转录水平以及肿瘤转移相关基因(MTA-1)表达的变化。结果提示IL-24干预宫颈癌荷瘤裸鼠与其他各组相比较，其抑制移植瘤生长的作用明显，淋巴转移率降低，且无毒副作用，对MTA-1有抑制作用。张甜甜等[40]研究认为IL-24基因联合半量顺铂治疗能达到全量顺铂的抑瘤效果，减少化疗药物的使用剂量，IL-24基因可通过下调β-catenin和上调E-cadherin的表达水平进而抑制宫颈癌Siha肿瘤细胞侵袭能力，联合治疗比单独使用IL-24或顺铂能更大程度地抑制宫颈癌Siha细胞的侵袭力。

3.2.6MDA-7/IL-24与其他肿瘤 Chang等[41]发现MDA-7/IL-24等抑制结肠癌HT-29细胞的生长并诱导凋亡，还能诱导GADD的表达，减少移植瘤中VEGF和MVD的表达。Yan等[42]报道重组人MDA-7/IL-24下调Bcl-2/Bax、VEGF和CD34，从而体外抑制胃癌SGC7901细胞生长。Jia等[43]体外实验证实Ad.MDA-7/IL-24能显著诱导胆囊癌GBC-SD细胞株凋亡，同样体内实验中能明显抑制裸鼠胆囊癌荷瘤生长，这种抑制作用是通过下调Bcl-2和释放细胞色素C，继而激活caspase-9,caspase-3和PARP来诱导凋亡。李栋才等[44]取鼻咽癌CNE-2Z细胞株，进行细胞培养，用细胞计数、四甲基偶氮唑蓝(MTT)抑制试验，以IL-24 0pg/L为对照组，检测不同浓度、不同时间的IL-24对鼻咽癌CNE-2Z细胞株增殖的影响，结果表明IL-24可呈时间和剂量依赖性地抑制鼻咽癌CNE-2Z细胞株增殖。

综上所述，MDA-7/IL-24基因是一个新的肿瘤抑制基因，它可通过多种途径对肿瘤细胞发挥选择性抑制作用，但对正常细胞无伤害，因此MDA-7/IL-24有望被开发成一种新的抗肿瘤基因药物。Introgen公司与德克萨斯大学合作研制了一种表达MDA-7/IL-24基因的基因治疗制剂INGN241[45],INGN241通过抑制肿瘤血管生长、刺激免疫系统应答及诱导肿瘤细胞凋亡三方面协作来发挥抗肿瘤效应，在Ⅰ期临床试验中对大部分肿瘤具有抑制和治疗作用，且具有很好的安全性；现Ad.MDA-7/IL-24的临床治疗已经进入Ⅱ期临床试验，结果值得期待。目前对MDA-7/IL-24的生物学特性及作用机制尚未完全了解，对MDA-7/IL-24的研究有助于进一步认识肿瘤的发生、发张和转归，为临床治疗提供理论依据。

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林伟，E-mail:linwbj@sina.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.039

R730.3

A

1008-8849(2015)30-3406-05

福建省卫生厅中青年资助项目(2013-ZQN-ZD-30)；福建省科技厅资助项目(2012j01403)

2015-03-20