大剂量氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭患者C反应蛋白、氧化应激反应、血气及呼吸功能的影响

陈 知，胡正祥，邓永宏

·短篇论著·

大剂量氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭患者C反应蛋白、氧化应激反应、血气及呼吸功能的影响

陈 知，胡正祥，邓永宏

目的 探讨大剂量氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并呼吸衰竭患者C反应蛋白(CRP)、氧化应激反应、血气及呼吸功能的影响。方法 选取2014年惠州仲恺高新区人民医院呼吸科收治的老年COPD合并呼吸衰竭患者80例,将患者随机分为观察组和对照组，每组40例。患者均给予常规治疗及机械通气治疗，观察组患者在此基础上给予大剂量氨溴索静脉滴注治疗(600 mg，2次/d)，对照组患者给予等剂量安慰剂(0.9%氯化钠溶液)处理。两组患者均连续治疗7d。比较两组患者治疗前及治疗3 d、5 d后CRP、氧化应激反应指标〔丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)〕、血气指标〔动脉血氧分压(PaO2)、动脉血氧饱和度(SaO2)、氧合指数(OI)、血乳酸(Lac)〕、呼吸力学指标〔内源性呼气末正压(PEEPi)、气道阻力及静态顺应性(Cst)〕，住院期间呼吸机相关性肺炎(VAP)发生率、病死率及机械通气时间。结果 治疗前两组患者CRP、MDA、SOD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d、5 d后观察组患者CRP、MDA水平均低于对照组，SOD水平高于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者PaO2、SaO2、OI、Lac比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d、5 d后观察组患者PaO2、SaO2及OI均高于对照组，Lac低于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者PEEPi、气道阻力、Cst比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d、5 d后观察组患者PEEPi、气道阻力均低于对照组，Cst高于对照组(P<0.05)。观察组患者VAP发生率低于对照组，机械通气时间短于对照组(P<0.05)；两组患者病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 大剂量氨溴索能有效降低老年COPD合并呼吸衰竭患者CRP，改善氧化应激反应、血气及呼吸功能，且能预防VAP的发生。

肺疾病,慢性阻塞性；呼吸功能不全；氨溴索；血气分析；氧化应激反应

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年人群中常见的多发病。老年COPD患者肺功能发生退行性变，因此易并发呼吸衰竭，给患者预后带来不利影响[1]。机械通气是治疗此类呼吸衰竭患者的重要方式之一，在机械通气治疗中，如何降低老年患者肺部炎性反应及氧化应激损伤，改善血气、肺功能及预后，降低医疗成本仍是临床研究的重点[2]。本研究旨在探究大剂量氨溴索对老年COPD合并呼吸衰竭患者C反应蛋白(CRP)、氧化应激反应、血气及呼吸功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年惠州仲恺高新区人民医院呼吸科收治的老年COPD合并呼吸衰竭患者80例。COPD诊断标准参照文献[3]；患者均符合机械通气标准。其中男49例，女31例；年龄60～84岁，平均年龄(65.9±5.7)岁。排除标准:年龄<60岁；对氨溴索过敏者；患自身免疫疾病或恶性肿瘤者；严重心、肝、肾功能障碍者；住院时间<72 h(死亡或自动出院或转科)者。本研究经惠州仲恺高新区人民医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。将患者随机分为观察组和对照组，每组40例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

表1 两组患者一般资料比较

注：*为χ2值；APACHEⅡ=急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ

1.2 治疗方法 两组患者均给予常规治疗及机械通气治疗，常规治疗包括抗炎、改善通气、祛痰平喘、纠正水电解质紊乱及营养支持；机械通气治疗由呼吸机(Nellcor Puritan Bennett公司，型号为PB840)辅助进行,采用同步间隙指令通气+压力支持通气模式(SIMV+PSV)，参数设置：潮气量5～10 ml/kg，吸∶呼=1∶1.5～2.0，呼吸频率13～19次/min,峰流速45～60 L/min。观察组患者给予大剂量氨溴索治疗，盐酸氨溴索注射液(天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20041473)600 mg+0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注，3 h内滴完，2次/d。对照组患者给予等剂量安慰剂(0.9%氯化钠溶液)处理。两组患者均连续治疗7 d。

1.3 观察指标 比较两组患者治疗前及治疗3 d、5 d后CRP、氧化应激反应指标〔丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)〕、血气指标〔动脉血氧分压(PaO2)、动脉血氧饱和度(SaO2)、氧合指数(OI)、血乳酸(Lac)〕、呼吸力学指标〔内源性呼气末正压(PEEPi)、气道阻力及静态顺应性(Cst)〕，住院期间呼吸机相关性肺炎(VAP)发生率、病死率及机械通气时间。其中MDA采用比色法(试剂由南京建成生物工程研究所提供)测定，SOD采用酶速率法(试剂盒由南京建成生物功能研究所提供)测定；气道阻力为20个周期的平均值，Cst计算公式参照文献[4]。

2 结果

2.1 CRP及氧化应激反应指标 治疗前两组患者CRP、MDA、SOD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d、5 d后观察组患者CRP、MDA水平均低于对照组，SOD水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 血气指标 治疗前两组患者PaO2、SaO2、OI、Lac比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d、5 d后观察组患者PaO2、SaO2及OI均高于对照组，Lac低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 呼吸力学指标 治疗前两组患者PEEPi、气道阻力、Cst比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d、5 d后观察组患者PEEPi、气道阻力均低于对照组，Cst高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.4 VAP发生率、病死率及机械通气时间 观察组患者VAP发生率低于对照组，机械通气时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表5)。

表2 两组患者治疗前及治疗3 d、5 d后CRP、SOD及MDA比较

注：CRP=C反应蛋白，MDA=丙二醛，SOD=超氧化物歧化酶

表3 两组患者治疗前及治疗3 d、5 d后血气指标比较

注：PaO2=动脉血氧分压，SaO2=动脉血氧饱和度，OI=氧合指数，Lac=血乳酸；1 mm Hg=0.133 kPa

表4 两组患者治疗前及治疗3 d、5 d后呼吸力学指标比较

注：PEEPi=内源性呼气末正压，Cst=静态顺应性

表5 两组患者VAP发生率、病死率及机械通气时间比较

Table 5 Comparison of incidence of VAP，fatality rate，machine ventilates time between the two groups

组别例数VAP〔n(%)〕死亡〔n(%)〕机械通气时间(x±s，d)对照组4013(32 5)7(17 5)12 32±3 54观察组40 4(10 0) 2(5 0) 8 13±2 14 χ2(t)值6 0543 1296 406∗P值<0 05>0 05<0 05

注：*为t值；VAP=呼吸机相关性肺炎

3 讨论

COPD是老年慢性疾病中的常见病，外界诱因刺激下易急性发作，严重时会发生呼吸衰竭[5]，目前主要治疗手段仍为机械通气。老年COPD患者由于自身肺功能及免疫能力低下，肺组织缺血缺氧，通气/血流比例失调，加之肺部感染等因素导致各种凝血酶、补体、免疫细胞被激活及纤维蛋白被分解而引起一系列炎性反应，大量炎性递质及细胞因子释放而导致机体内环境抗炎和促炎系统稳态失衡，进一步加重肺部病变及肺功能恶化[6]。机械通气虽能有效改善COPD患者肺组织缺氧状态，但仍易发生VAP。Klompas等[7]对ICU VAP发生情况进行调查后发现，其发生率为20%～58%，VAP会加重患者体内炎性反应程度，不利于预后。此外，机械通气治疗本身就是一种应激刺激，一方面呼吸机压力支持通气模式易引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴强烈兴奋而释放大量儿茶酚胺类活性物质；另一方面高浓度氧气和高压力通气易导致机体产生大量活性氧(ROS)，致使机体氧化应激反应加剧，进一步加重肺组织损伤程度，影响患者预后[4]。机械通气患者常伴有胃肠道功能紊乱，如腹胀、胃潴留等。有研究显示，胃肠道功能紊乱可引起循环中血管活性肠肽(VIP)含量增高，从而激活c-fos蛋白及蛋白激酶C(PKC)，诱导肺表面活性物质结合蛋白A(SPA)表达上调，进而导致肺组织顺应性下降，间接损伤肺功能[8]。

CRP是由肝脏合成的一种急性时相期反应蛋白，其是反映炎症程度的经典非特异性标记物，其水平不受年龄、性别等因素的影响，且准确性及敏感性较高，在感染性疾病的辅助诊断中发挥着重要作用。CRP不仅会直接造成肺血管内皮细胞损伤，还会刺激单核巨噬细胞及粒细胞释放大量细胞因子而加重患者病情。MDA是一种能灵敏反映脂质过氧化损伤及体内ROS浓度的生化指标，是脂质过氧化的最终产物，其能使脂质、核酸及各种蛋白质发生交联而导致细胞凋亡。SOD是抗氧化损伤的主要防御物质，其活性高低可以反映机体细胞及组织的抗氧化损伤效应[9]。

氨溴索作为一类黏液溶解剂已广泛应用于肺疾病的治疗中，通常情况下小剂量即可发挥排痰、化痰等功效。近年来有研究发现，大剂量氨溴索具有抗炎、抗氧化应激损伤及促进肺泡表面活性物质合成等功效。刘勇军等[10]研究显示，氨溴索有明显的剂量依赖性，当氨溴索血药浓度为50～100 μmol/L时(剂量：10～20 mg·kg-1·d-1)才具有抗炎、抗氧化应激损伤效应。Li等[11]采用大剂量氨溴索治疗急性颈脊髓损患者，结果显示肺部细菌气道滞留情况明显改善，白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)水平明显降低。Paleari等[12]亦报道大剂量氨溴索能有效降低机体CRP及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，从而降低患者的病死率。Gupta等[13]报道显示，氨溴索除具有抗炎作用外，还能增强机体SOD活性，减轻氧化应激损伤，从而间接改善COPD患者血气指标，改善患者预后。

本研究结果显示，治疗3 d、5 d后观察组患者CRP、MDA水平、Lac、PEEPi、气道阻力均低于对照组，SOD水平、PaO2、SaO2、OI、Cst均高于对照组，表明大剂量氨溴索能有效抑制COPD合并呼吸衰竭患者炎性反应，改善氧化应激反应、血气指标及呼吸功能，其抗炎、抗氧化应激损伤的机制可能为：(1)抑制淋巴细胞、巨噬细胞及单核细胞释放TNF-α、白介素2(IL-2)、IL-6等炎性因子[11-14]；(2)减轻血管内皮细胞损伤而限制ICAM-1的生成；(3)抑制NF-κB信号通路，诱导抗炎因子相关基因表达上调，进而抑制白细胞激活及趋化，减少氧自由基的产生，间接发挥器官组织的保护效应[12-14]。观察组患者VAP发生率低于对照组，机械通气时间短于对照组，且两组患者病死率无差异，进一步表明大剂量氨溴索能有效降低机械通气患者VAP发生率，且不增加病死率。

综上所述，大剂量氨溴索能有效降低老年COPD合并呼吸衰竭患者CRP，改善氧化应激反应、血气及呼吸功能，且能预防VAP的发生，值得临床推广。

[1]罗维贵,韦枫,梁琼.舒利迭联合无创通气治疗老年慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者的疗效[J].中国老年学杂志,2013,21(11):5332-5334.

[2]乔建群.老年慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭36例临床疗效观察[J].陕西医学杂志,2012,12(10):1635-1636.

[3]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中国医学前沿杂志：电子版,2014,6(2):67-80.

[4]朱伟东,陈俭.大剂量氨溴索对急性呼吸窘迫综合征患者呼吸力学和氧化应激的影响[J].实用医学杂志,2011,11(5):868-869.

[5]谢水孟,孔叶英.无创机械通气联合中药对老年慢性阻塞性肺疾病合并Ⅱ型呼吸衰竭患者的疗效分析[J].辽宁中医杂志,2013,11(14):2309-2311.

[6]王菲菲,李立宇.炎性细胞因子与慢性阻塞性肺疾病关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志,2014,22(9):4-7.

[7]Klompas M，Magill S，Robicsek A，et al.Objective surveillance definitions for ventilator-associated pneumonia[J].Crit Care Med，2012，40(12):3154-3161.

[8]李炼,罗自强,伍赶球.血管活性肠肽对肺表面活性物质结合蛋白A表达的影响[J].中国应用生理学杂志,2004,10(2):14-17.

[9]唐人,熊剑勇,刘丹,等.低分子肝素对老年胃癌根治术患者的氧化应激反应及肾功能的影响[J].中国生化药物杂志,2014,22(3):74-77.

[10]刘勇军,陈娟,欧阳彬,等.大剂量盐酸氨溴索对肺外型急性呼吸窘迫综合征患者血管外肺水及氧合功能的影响[J].中华危重症医学杂志：电子版,2014,21(3):6-9.

[11]Li Q，Yao G，Zhu X.High-dose ambroxol reduces pulmonary complications in patients with acute cervical spinal cord injury after surgery[J].Neurocrit Care，2012，16(2):267-272.

[12]Paleari D，Rossi GA，Nicolini G，et al.Ambroxol:a multifaceted molecule with additional therapeutic potentials in respiratory disorders of childhood[J].Expert Opin Drug Discov，2011，6(11):1203-1214.

[13]Gupta PR.Ambroxol-Resurgence of an old molecule as an anti-inflammatory agent in chronic obstructive airway diseases[J].Lung India，2010，27(2):46-54.

[14]纪勇，朱幸讽，郑明峰.围手术期应用大剂量氨溴索降低开胸术后肺部并发症的临床研究[J].中华胸心血管外科杂志，2013，29(7):61-63.

(本文编辑：毛亚敏)

516001广东省惠州市，惠州仲恺高新区人民医院

陈知，胡正祥，邓永宏.大剂量氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭患者C反应蛋白、氧化应激反应、血气及呼吸功能的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(5)：070-073.[www.syxnf.net]

R 563.9 R 563.8

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.05.021

2015-02-09；

2015-05-12)

Chen Z，Hu ZX，Deng YH.Effect of large dose of ambroxol on CRP，oxidative stress reaction，blood-gas and respiratory function in COPD patients complicated with respiratory failure[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：070-073.