炎症细胞因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究进展

2015-02-22 08:17楠综述霞审校
现代医药卫生 2015年1期
关键词:变性肝细胞纤维化

邹 楠综述,李 灿,张 霞审校

(重庆医科大学附属第二医院消化内科,重庆400010)

炎症细胞因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究进展

邹 楠综述,李 灿,张 霞审校

(重庆医科大学附属第二医院消化内科,重庆400010)

细胞因子类; 炎症; 脂肪肝,酒精性; 肿瘤坏死因子α; 转化生长因子β; 白细胞介素类; 综述

近年来,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率在全球呈上升趋势,已成为最常见的肝脏疾病[1]。炎症细胞因子作为一类多功能蛋白分子,参与NAFLD的病程进展,目前已成为NAFLD病理机制研究的新热点。本文将对近年来国内外关于炎症细胞因子在NAFLD中作用的研究进展作一综述。

1 NAFLD定义、机制及流行病学

NAFLD是指除外乙醇因素或其他已知肝脏疾病所致的、以弥漫性肝细胞脂肪变性为主要病理特征的临床综合征,其病理变化随病程的进展表现为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)及其相关的肝硬化和肝细胞癌。目前NAFLD的病理机制尚未明确,较为流行的是“二次打击”学说。“初次打击”主要为胰岛素抵抗(IR)促使肝脏三酰甘油(TG)蓄积,导致肝细胞对内外源性损害因子的敏感性增强。炎症细胞因子产生,游离脂肪酸(FFA)增多,肝细胞内TG氧化增多,肝细胞能量储备不足,内毒素、铁蓄积等因素则通过诱发氧化应激导致脂质过氧化损伤,对肝脏进行“第二次打击”。NAFLD患病率与性别、年龄和种族有关,其患病率约为25%,每年有2%的新增确诊NAFLD病例[2]。NASH作为NAFLD的一种组织学亚型,其患病率为2%~3%,除脂肪细胞浸润外,NASH还可见到不同程度的肝细胞损伤、炎症和纤维化,并可进展为肝硬化、终末期肝病和肝癌[3]。

2 炎症细胞因子定义及分类

炎症细胞因子是指炎性反应中由免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等)合成、分泌的一类能调节免疫,调控细胞分化增殖和诱导细胞发挥功能的小分子蛋白质,具有广泛的生物学活性。其家族成员主要包括TNF、转化生长因子-β(TGF-β)、IL、趋化因子、生长因子、集落刺激因子、干扰素等。众多的炎症细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用,具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性,形成了十分复杂的细胞因子调节网络,参与人体多种重要的生理功能。

3 炎症细胞因子在NA F L D作用的相关进展

3.1 TNF-α与NAFLD TNF-α是TNF家族中的重要一员。目前研究发现,TNF-α可通过以下机制促进NAFLD进展。(1)参与IR的产生。TNF-α可诱导细胞因子信号转导抑制因子3的表达,抑制胰岛素受体、胰岛素受体底物1(IRS1)、葡萄糖转运蛋白4(GLUT4),从而阻碍胰岛素信号的传导,导致IR[4-5]。(2)调控血脂在肝细胞内外的转运,促进FFA释放,加剧氧化应激。TNF-α通过诱导低密度脂蛋白受体表达、抑制胆固醇向肝外转运,促进胆固醇在肝细胞中蓄积,增加脂肪组织中脂肪酸的释放,促进脂肪分解,导致FFA增多。同时,游离胆固醇蓄积在肝细胞内会消耗线粒体的谷胱甘肽,导致肝细胞中活性氧(ROS)生成增加,加剧氧化应激,加重肝细胞损伤[6-7]。(3)促进肝细胞凋亡。TNF-α可诱导正常肝细胞核转录因子-κB相关抗凋亡基因的表达,从而抑制细胞凋亡。但当肝细胞内有大量脂质蓄积时,TNF-α会上调细胞凋亡信号调节激酶1的表达,激活应激激活蛋白激酶通路,导致肝细胞损伤、凋亡[6-8]。(4)激活致癌因子,导致相关肿瘤发生。肥胖相关的肝脏肿瘤的发展也与TNF-α表达增加有关。对于肥胖患者,TNF-α不仅能导致肝脏炎症,还能激活致癌因子,对于肝脏炎症和肿瘤的发生有重要作用[9]。

3.2 TGF-β与NAFLD TGF-β是具有免疫抑制、抗炎和促纤维化特性的细胞因子/生长因子,主要通过促进肝纤维化参与NAFLD的病程进展。研究发现,TGF-β可诱导肝星状细胞(HSC)激活,激活的HSC,一方面通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建,另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高,这两类变化最终奠定了肝纤维化、门静脉高压症发病的病理学基础[10-11]。NAFLD患者血清TGF-β水平是肝纤维化的独立预测因素,NASH患者血清TGF-β水平高于单纯肝脂肪变性患者和健康受试者,并随肝组织炎性改变程度的加重而呈明显升高趋势,与脂肪变性等级和纤维化分期呈显著正相关[12-13]。

3.3 IL与NAFLD

3.3.1 IL-1β 目前研究发现,IL-1β可通过以下机制参与NAFLD。(1)参与肝细胞中的脂质蓄积:IL-1β能通过激活二酯酰甘油酰基转移酶2(催化甘油二酯向TG转化的酶)及过氧化物酶增殖体激活受体α促进肝细胞脂肪变性[14-15];(2)调控肝细胞的细胞凋亡:IL-1β可上调正常肝细胞抗凋亡基因的表达,但当肝细胞内有大量脂质蓄积时,IL-1β会诱导促凋亡基因(如Bax基因)的表达,诱导细胞凋亡[14];(3)活化HSC:在小鼠肝纤维化模型中,IL-1相关受体缺陷的小鼠更不易发生肝纤维化。这可能与其受体缺陷使HSC活化减少,进而导致分泌的基质金属蛋白酶抑制剂1和TGF-β减少有关[14]。

3.3.2 IL-6 IL-6在NAFLD中的作用机制目前尚未完全明确。研究发现,IL-6能抑制IRS1、GLUT4和磷脂酰肌醇3激酶的表达,影响胰岛素受体后信号转导,从而引发IR[4-5,9],促进NAFLD的发生、发展。但另一些研究发现,IL-6对于NASH的进展可能有一定抑制作用。Yamaguchi等[16]用托珠单抗(Tocilizumab,IL-6受体的特异性抗体)干预NASH小鼠,发现肝IL-6信号的严重抑制可能促进NASH的进展。Kroy等[17]研究发现,IL-6/糖蛋白130信号传导缺陷的小鼠更易发生肝脂肪变性及损伤,促进NASH的进展。此外,最近的一些研究发现,IL-6在肝细胞中可作为一种抗炎性细胞因子[18-19]。Miller等[19]在对IL-10基因缺陷NAFLD小鼠的研究中发现,IL-6或肝信号传导与转录激活因子3(STAT3)的缺失会加重肝脏炎性反应,表明肝细胞IL-6/STAT3信号的激活可能起到抗炎的作用。

3.3.3 IL-8 IL-8是CXC趋化因子中的一个重要成员。目前有关IL-8在NAFLD中作用及其可能机制的研究较少[20]。研究发现,CXC趋化因子(包括IL-8)能诱导肝脏中性粒细胞浸润,导致髓过氧化物酶介导的氧化产物蓄积,这可能会加重氧化应激,有助于NASH的发展[21]。此外,在慢性肝病中,IL-8已被证实能趋化、激活肝巨噬细胞,并有助于促纤维化微环境建立,促进NAFLD中肝纤维化/肝硬化[22]。

3.3.4 IL-10 IL-10作为一种多功能负性调节因子,现已证实对改善肝脏炎症作用显著[23],但IL-10在高脂饮食诱导的脂肪变性和IR中的作用一直存在争议。先前有研究认为,IL-10缺失与IR无关。Kowalski等[24]和Clementi等[25]近期报道IL-10缺失不会导致高脂饮食诱发IR。但Cintra等[26]的研究发现,用IL-10的抗体及IL-10的反义寡核苷酸干预NAFLD小鼠,其胰岛素信号传导受损,促炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β和F4/80)表达增加。此外,IL-10在抑制肝IL-6/STAT3信号活化中也起重要作用。IL-6/STAT3的活化能抑制脂肪酸合成基因(SREBP1c、ACC1和FAS)表达,并能刺激脂肪酸氧化基因(pAMPK和CPT-1)表达。因此,IL-10基因缺失的NAFLD小鼠与普通NAFLD小鼠相比,虽肝脏炎症更严重,但肝损伤及脂肪变性减轻[19]。

3.3.5 IL-17 IL-17是一个重要的促炎性细胞因子。目前研究表明,在IL-17A(IL-17家族中的一种)受体缺陷的NAFLD小鼠模型中,虽然其体质量、白色脂肪组织、血清瘦素水平及肝脂肪变性程度较对照组增加,但IR、丙氨酸氨基转移酶水平及肝脏炎症细胞的浸润较对照组明显改善[27]。另一些研究表明,IL-17缺乏能改善小鼠的糖耐量及胰岛素敏感性[28-29]。由此可见,IL-17可能会加剧肝细胞的损伤,导致IR的产生,并促进单纯脂肪变性向NASH的转变,促进NAFLD的发展[27-29]。

3.3.6 IL-18 IL-18是脂肪组织分泌的一种细胞因子。目前发现IL-18与IR的产生关系密切。郁秀琴等[30]研究表明,代谢综合征(MS)患者的IL-18水平高于非MS人群,且与IR指数呈正相关,回归分析也显示,IL-18是IR的主要因素之一。顾卫琼等[31]在肥胖妇女的外周血中发现IL-18较正常水平明显增高,体质量减轻后其水平明显下降,并且IL-18的水平与胰岛β细胞功能显著相关。此外,IL-18还可调节自然杀伤细胞分化,趋化和激活中性粒细胞,引起组织细胞浸润反应,促进细胞毒性,并能刺激一氧化氮的产生,导致线粒体呼吸抑制,ROS生成增多,通过氧化应激和脂质过氧化损伤肝细胞[32]。

4 结语与展望

NAFLD是一组多机制、多进程的代谢性疾病,其发病机制错综复杂。NASH作为NAFLD的一种组织学亚型,是单纯性脂肪肝发展为肝硬化的重要中间阶段。目前,对NASH的所有药物治疗都没有确切有效的证据。炎症细胞因子作为“二次打击”学说中“第二次打击”的重要因素,对NASH的发生、发展至关重要。由此,阐明炎症细胞因子在NAFLD中的确切机制,探讨针对炎症细胞因子作为NASH治疗的新途径具有广泛临床应用前景。

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2014-08-04)

邹楠(1989-),男,重庆合川人,硕士研究生,主要从事消化内科临床工作;E-mail:znznzn@qq.com。

张霞(E-mail:945907416@qq.com)。

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.026

A

1009-5519(2015)01-0073-03

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