胰高血糖素样肽-1与脂联素的研究进展

霍丽梅,宋光耀,马慧娟,刘 晶

(河北省人民医院,河北 石家庄 050051)

胰高血糖素样肽-1与脂联素的研究进展

霍丽梅,宋光耀,马慧娟,刘 晶

(河北省人民医院,河北 石家庄 050051)

胰高素样肽-1;脂联素

随着经济的高速发展，糖尿病患者数量急剧上升，呈现出一种暴发性流行态势，据统计我国目前成人2型糖尿病(T2DM)的患病人数已经高达 9 240万[1]。正是由于糖尿病的患病率、发病率的持续上升，治疗糖尿病的药物也在不断涌出，除胰岛素外，目前临床上治疗糖尿病的主要药物还有双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α- 糖苷酶抑制剂等，其作用主要是针对2 型糖尿病发病机制即直接和间接地刺激胰岛β细胞分泌及增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗(IR)，但上述药物要长期保持HbA1C良好控制非常困难。所以寻找一种能同时针对IR和分泌缺陷且不良反应小、安全性高而且又能使血糖保持很好控制的药物，将是今后糖尿病治疗的一个新方向。

胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)和脂联素正是这种有潜力的2型糖尿病的治疗药物。GLP-1是一种肠促胰素，机体进食后，胃肠内分泌细胞分泌两种肠促胰素：GLP-1和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)，而GLP-1在糖尿病治疗领域当中较GIP更有治疗价值。GLP-1可增加依赖于葡萄糖的胰岛素分泌，促进胰岛 β 细胞增生、减少β细胞凋亡[2-3]，在糖尿病治疗领域开辟了一个新的思路。除此之外，脂肪组织分泌的脂联素作为一种保护因子，可以拮抗胰岛素抵抗，从而改善糖尿病病程进展，作为治疗糖尿病及其并发症的药物具有很好的应用前景。现就两者的临床研究进展综述如下。

1 GLP-1概述

1.1GLP-1的特点 GLP-1 是胰高糖素原基因羧基端肽链序列的编码产物，是由远端回肠及结肠L 细胞分泌的。进食后食物中的碳水化合物和脂肪可以刺激肠 道的L 细胞GLP-1释放，通过G蛋白耦联而发挥其生物效应。GLP-1由30个氨基酸组成，其N端为组氨酸，第2位为丙氨酸，C端为甘氨酸。GLP-l在体内半寿期仅1～3 min，进入人体后可被二肽基肽酶 4(DPP-4)迅速降解，此酶分布广泛，在肾脏、肠道、毛细血管内皮等部位均存在，必须持续给药，用于治疗糖尿病这样慢性的疾病非常不便，故目前主要研究的临床药物为GLP-1受体激动剂和延长内源性GLP-1 活性的药物DPP-4 抑制剂。

1.2GLP-1 的生理作用

1.2.1促进胰岛素的释放 葡萄糖引起的胰岛素分泌受许多通道调节，而GLP-1主要是通过与受体(GLP-1R)结合后，激活细胞内环腺苷酸(cAMP)/蛋白激酶 A(PKA),从而引起胰岛β细胞上三磷酸腺苷敏感K+通道关闭，细胞膜随之去极化，电压依赖性 Ca2+通道激活、细胞内的 Ca2+浓度升高、内质网的Ca2+释放而活化钙调蛋白，同时还加强胞内储存的Ca2+释放，进而加强胰岛素颗粒的胞吐作用，促进胰岛素释放，研究发现，GLP-1可明显改善T2DM患者的1相和2相胰岛素分泌水平[4]。GLP-1促进胰岛素释放与血糖浓度有关，当血糖浓度小于 4～5 mmol/L，不再有这一作用。

1.2.2促进β细胞增生，抑制β细胞凋亡 糖尿病致病机制的核心是胰岛β细胞衰竭。研究发现，GLP-1除能够促进胰岛素释放之外还能促进胰岛细胞的增殖，主要其通过刺激磷脂酰肌醇3激酶基因下游效应因子激活及CAMP/PKA介导的转录因子(胰岛十二指肠同源异型盒-1)易位，从而促进胰岛细胞的生长和再生，另外体外研究显示，GLP-1还可抑制白细胞介素1诱导的β细胞凋亡，同时对抗低密度脂蛋白对胰岛β细胞增殖的抑制作用，从而促进β细胞增殖[4-5]。

1.2.3改善胰高血糖素的异常分泌 越来越多的研究表明，α细胞的病理改变和胰高血糖素的分泌异常也参与2型糖尿病的发病，对胰高血糖素的抑制不足是糖尿病患者餐后血糖的升高的重要原因。研究发现，GLP-1在胰岛的α细胞上无 GLP-1 受体表达而主要表达在δ细胞上，其通过促进胰岛δ细胞生长抑素分泌并同时促进胰岛素的分泌使血浆中胰岛素和胰高血糖素浓度的比值显著增大,而相对的抑制胰高血糖素的作用，从而使血糖水平达到稳定状态[6]。

1.2.4抑制食欲减缓胃排空 众所周知，大多数治疗糖尿病的药物都可能导致患者的体质量增加。而GLP-1 可通过多种机制达到降低体质量、改善全身代谢和控制血糖尤其是餐后血糖的疗效。GLP-1作为一种神经递质直接刺激下丘脑饱食中枢，从而增加饱感减少摄食[7]；另外，在摄入碳水化合物和脂肪后可以直接刺激肠道的 GLP-1 释放，抑制胃肠蠕动，延缓胃排空。研究发现持续皮下注射 GLP-l 可使正常个体50%的胃排空时间由半小时延长至1 h，但是这一功能对 GLP-1 的受体具有依赖性，当受体被剔除后，GLP-1 对长期体质量控制无显著影响[8]。

1.3GLP-1的不良反应 各种降糖药物共同存在的不良反应是低血糖。多项研究证实[9]，作为模拟GLP-1的药物GLP-1 受体激动剂对血糖的降低呈葡萄糖浓度依赖性，很少引起低血糖。 GLP-1 受体激动剂最常见的不良反应为胃肠道反应，患者主要表现为恶心、呕吐和腹泻，其中恶心发生率居多，而且与GLP-1 受体激动剂的使用剂量有明显的相关性；另外，Novo Nordisk 公司在美国披露GLP-1受体激动剂存在严重的安全性风险[10]，其证据是在对啮齿类动物研究中发现，GLP-1 受体激动剂可剂量依赖性和用药持续时间依赖性地诱发甲状腺C细胞肿瘤，但反对方却认为，灵长类动物和人的甲状腺C细胞上极少量表达胰高血糖素样肽1受体，且极少量存在的受体也属于无功能性的受体，因此，目前临床上并未有确凿证据支持GLP-1 受体激动剂可以导致人类发生甲状腺 C 细胞癌，但有甲状腺髓样癌既往家族史或2型多发性内分泌肿瘤综合征的患者禁用。

2 脂联素概况

脂肪组织除了具有储备能量的功能作用外，尚具有内分泌功能，可以分泌脂联素、瘦素、内脂素等多种脂肪细胞因子，在调节糖脂代谢方面发挥重要作用。

2.1脂联素及其受体分子生物学特性 脂联素是脂肪组织基因表达的特异性蛋白，分子量30 kD，又被称作Acrp30、apM1、AdipoQ。人类的脂联素由244个氨基酸组成，脂联素的功能域为C端脂联素球状域，AdipoR1和AdipoR2是脂联素两个受体，AdipoR1 表达部位在肌肉组织，与球型脂联素有高亲和力；AdipoR2主要表达在肝脏，与球型脂联素和全长脂联素有中度亲和力[11]。

2.2脂联素的生理作用

2.2.1脂联素拮抗胰岛素抵抗的作用 大量研究表明，胰岛素抵抗患者与T2DM患者血清脂联素水平明显低于正常人群；而且同为T2DM患者，肥胖者血浆脂联素水平要比非肥胖者显著降低[12-13]，提示脂联素水平与肥胖和IR均具有显著相关性。其发病机制主要是脂联素通过提高肝脏AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，降低肝脏PEPCK和G-6-PmRNA的表达, 增加葡萄糖摄入，降低肝糖输出，从而改善糖代谢[14]，所以脂联素的明显降低是T2DM的致病因素。研究还发现，在糖尿病前期已经存在胰岛素第1时相分泌下降，而且伴有血清脂联素水平的降低[15]，具有低脂联素血症的ApoE-/-小鼠脂代谢相关基因PPARγ的明显下调，可能与其 IR 的发生和发展密切相关。相反，Okamoto 等[16]和Lin等[17]在糖尿病大鼠的研究显示，无论增加体内、或体外的脂联素均有明显的诱导胰岛素分泌的作用。具有低脂联素血症的ApoE-/-小鼠脂代谢相关基因 PPARγ 的明显下调，可能与其 IR 的发生和发展密切相关。

2.2.22脂联素的抗动脉粥样硬化作用 如前所述，脂联素通过抑制ACC的磷酸化和降低丙二酰辅酶A的表达，增加细胞脂肪酸的β氧化，促进脂肪酸的燃烧和消耗，降低血浆三酰甘油水平，从而减轻脂代谢紊乱[18]；另外脂联素可以抑制细胞间黏附因子与血管内皮黏附因子的表达，使乙酰化的低密度脂蛋白颗粒不能被摄取，而起到延缓动脉粥样硬化病情进展的作用。

2.3脂联素实验室检测 正是由于脂联素的水平在糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病的发生、发展有重要意义，故检测血清脂联素水平对于了解疾病的进展显得尤为重要。目前，检测人血清脂联素水平的方法主要有酶联免疫吸附测定法和放射免疫分析法，用这两种方法测得的脂联素水平是相似的。因酶联免疫吸附测定法操作简便、稳定性及重复性好而在临床上应用更广。

3 GLP-1受体激动剂与脂联素的相关性

综上所述，脂联素具有抗高血糖、抗动脉粥样硬化等作用，参与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化以及糖脂代谢的进程，也可以成为许多病变的预测指标，有利于临床早期干预治疗；研究还证实，人GLP-1同样具有安全有效降糖，减轻体质量，保护胰岛B细胞，延缓糖尿病进展等潜力。大量研究表明，GLP-1受体激动剂能够直接诱导并促进脂肪细胞中脂联素的表达与分泌[19]；Esteve等[20]对小鼠的研究发现脂联素以及GLP-1受体激动剂均可以通过调节GLUT-1的表达从而增加细胞对葡萄糖的摄取，改善糖脂代谢，进而使机体胰岛素敏感性增加，从而一定程度上起到降低血糖的作用；研究还发现GLP-1受体激动剂干预后可以显著增加小鼠脂肪组织脂联素表达量，阻止脂联素基因抑制腺病毒小鼠对脂联素mRNA的抑制作用，进而改善了小鼠糖脂代谢的紊乱，而且明显缓解了小鼠的IR；刘璠等[21]采用GLP-1受体激动剂-利拉鲁肽治疗2型糖尿病患者，血清hs-CRP、TNF-α、IL-6显著降低及血清脂联素显著升高,分析与利拉鲁肽显著抑制T2DM患者体内的炎症反应，而多种炎症因子及脂肪细胞因子参与了T2DM及其并发症的发生、发展等有关。众所周知，肥胖是T2DM、高血压及其他心血管疾病的诱发因素，与IR密切相关。肥胖使血清脂联素水平下降，低脂联素血症可导致IR[19]，而服用GLP-1受体激动剂后不但不增加体质量，而且可以使体质量得到明显减轻，血浆三酰甘油水平也有所降低，血清脂联素的水平升高，从而T2DM现象得到缓解，表明GLP-1受体激动剂可以一定程度的逆转低脂联素血症小鼠模型的IR。

4 展 望

糖尿病发病率如此之高已成为社会公共健康问题，所以研发一种安全而有效的降糖药物是目前糖尿病治疗领域的重大课题，而GLP-1受体激动剂既可以降糖又具备增加脂联素水平集多重疗效于一身且不良反应小的药物为糖尿病患者带来了新的希望，有望成为糖尿病治疗的主力军。

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宋光耀，E-mail: sguangyao2@163.com

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1008-8849(2015)34-3874-03

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