获得性血友病A 2例报道并文献复习

王冬梅，刘 珊，石 锐

(河北省衡水市哈励逊国际和平医院血液科 053000)

获得性血友病A 2例报道并文献复习

王冬梅，刘 珊，石 锐

(河北省衡水市哈励逊国际和平医院血液科 053000)

获得性血友病(acquired hemophilia，AH)是指非血友病患者出现自发获得性凝血因子自身抗体所引起的获得性出血性疾病。其中最常见的是获得性Ⅷ因子(FⅧ)抗体导致的获得性血友病A(AHA)。AHA临床上较少见，发病较突然，出血较重，如不能及时诊治可危及生命。现报道2例，并文献复习，以提高对本病的认识。

1 临床资料

病例1，女性，61岁，主因间断四肢皮肤青紫肿胀1个月余于2012年12月10日18:00入院，既往无自幼反复出血及家族出血病史，2个月前行“胆囊摘除术”，手术过程顺利。术后恢复良好。入院查体:体温36.5 ℃，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压140/85 mm Hg，贫血貌，浅表淋巴结未及，双肺呼吸音清，心率70次/min。腹软，右下腹可见一长约7 cm手术瘢痕，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾无肿大。左侧大腿内侧及后侧可见大片青紫淤斑，右小腿后侧可见一2 cm×2 cm淤斑，双下肢无水肿。双侧巴氏征阴性。入院后查血常规：WBC 9.04×109/L，K中性粒细胞(N)5.08×109/L，Hb 75 g/L，PLT 265×109/L。凝血4项：凝血酶原时间(PT)11.3 s(10～14 s),活化部分凝血活酶时间(APTT)101.2 s(24～37 s)，国际标准化比值(INR)0.99(0.8～1.2)，凝血酶时间(TT)16 s(11～18 s)，纤维蛋白原(FIB)5.1 g/L(2～4 g/L)，APTT纠正试验(1∶1血浆)：APTT 49.7 s，即延长的APTT不能被正常等量血浆纠正，铁4项正常，自身抗体全套阴性，抗核抗体阴性，红细胞沉降率85 mm/h，乙型肝炎全套阴性，丙型肝炎、HIV、梅毒均阴性，肝、肾功能、电解质均大致正常，免疫5项及风湿3项均阴性，尿常规：WBC阳性，大便常规正常，隐血阴性。腹部B超：脂肪肝，胆囊切除术后，脾、胰、肾未见异常，双肾输尿管膀胱未见异常，老年性盆腔。胸部CT：未见明显异常。初步诊断：AH 胆囊切除术后。给予甲泼尼龙40 mg抑制免疫，并先后输注新鲜冰冻血浆1 190 mL、冷沉淀10 IU治疗，8 d后复查血常规：WBC 10.88×109/L；Hb 75 g/L;PLT 333×109/L。凝血功能:APTT 84.2 s(24～37 s)，余均大致正常，带药出院，出院后继续口服泼尼松50 mg,每日1次。2012年12月19日就诊于天津血液病医院，查PT 11 s，正常对照11.1 s(10～14 s)；INR 0.94，正常对照0.98(0.87～1.2)；APTT 52.9 s，正常对照26.6 s(23～33 s)；TT 17.4 s，正常对照17.6 s(13.3～19.3 s)，FIB 2.473 g/L(2～4 g/L)，抗凝血酶Ⅲ94.7%(75%～125%)，纤维蛋白原降解产物3.6 μg/mL(0～5 μg/mL)，狼疮抗凝因子38.3，正常对照37(31～44)，凝血因子Ⅷ活性测定19.0%(50%～150%)，凝血因子Ⅸ活性测定133.2%(50%～150%)，凝血因子Ⅷ抑制物定量1.8 BU，血管性假性血友病因子抗原2.49(0.5～2.0)。诊断AHA，继续给予泼尼松口服，监测APTT逐渐恢复正常，泼尼松逐渐减量至2.5 mg，每日1次口服，目前仍门诊随访。

病例2，男性，62岁，主因双下肢水肿1个月余，右上肢肿胀青紫10余天，于2012年11月19日 12:54入院。入院前1个月余患者无明显诱因出现双下肢水肿，以右侧为著，伴疼痛，未予重视。10余天前患者出现右上肢肿胀伴皮下出血，渐转为青紫色，无呕血、黑便，无血尿，未予诊治而来本院，门诊以“凝血机制异常”收入本科。既往无自幼反复出血及家族出血病史。“高血压”病史8年，最高达200/100 mm Hg，平素口服“尼群地平 20 mg，每日2次；卡托普利25 mg，每日3次”降压治疗，未规律监测血压。2年前“脑出血”，遗留左侧肢体活动不利。“双下肢静脉曲张”病史30余年，未予正规治疗。入院查体：体温36.9 ℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压130/86 mm Hg，神清，贫血貌，浅表淋巴结未及。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率90次/min，律齐，心音有力。腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾无肿大。右上肢肿胀，可见暗红色色素沉着及青紫淤斑，右大腿内侧可见青紫淤斑，双下肢可见皮肤破溃，已结痂，皮温可，双下肢水肿。左侧肢体肌力Ⅴ级，右侧肢体肌力正常。入院查血常规：WBC 8.77×109/L，Hb 67 g/L，RBC 2.23×1012/L，PLT 259×109/L。凝血常规：PT 10.7 s,APTT 109.3 s,APTT-R 3.71，PA、INR正常。红细胞沉降率：56 mm/h。血涂片：N 66%，L 24%，M 5%，部分红细胞中心淡染区扩大,血小板不少。APTT纠正试验(1∶1血浆)：APTT 50.8 s，即延长的APTT不能被正常等量血浆纠正。初步诊断：(1)AH；(2)高血压3级，极高危；(3)脑出血后遗症；(4)双下肢静脉曲张。给予地塞米松抑制免疫反应、输冷沉淀、保护胃黏膜、止血等治疗。入院后查胸片示：符合支气管炎。腹部超声：肝实质回声增粗，欠匀；泌尿系超声：前列腺钙化斑。尿便常规正常。肝功能、肾功能、血糖、电解质未见异常。自身抗体、抗核抗体、风湿3项均无异常。治疗5 d后复查APTT 90 s，仍明显延长加用环磷酰胺0.2 g静脉滴注，每日1次，共3 d，复查凝血4项：TT 10.6 s,凝血酶原活动度103%,APTT 97.6 s,部分凝血活酶时间比率 3.25,FIB 2.29 g/L。PT 10.6 s，因效果不佳，患者于2012年12月25日就诊于中国医学科学院天津血液病医院查凝血因子Ⅷ抑制物定量4.5 BU，诊断AHA,并继续给予糖皮质激素治疗(具体不详)，治疗2周，自诉效果欠佳，自动出院。于2013年2月17日，因严重腹腔出血入住本院普外科，给予持续胃肠减压、止血、输血、抑酸、补液治疗，住院2 d，自动出院后死亡。

2 讨 论

AHA是一种少见病，发病率大约每年1.5/10.0万，男女均可发病，多见于中老年人，最近发表的13个国家117个中心参与的欧洲AH登记组的501例资料再次证明这一点[1]，病因尚不清楚，约50%患者有原发疾病，常见的是自身免疫性疾病、感染、恶性肿瘤、药物、妊娠等，本组报道中2例患者男女各1例，均无明显原发疾病。

与血友病A替代治疗后出现的FⅧ抗体相似，AHA患者的因子FⅧ抗体一般都属于IgG抗体，且通常是IgG1和IgG4混合型体，以IgG4亚型为主，结合于Ⅷ因子的A2、A3或C2区域[2-3]。但在该抗体与因子Ⅷ的反应动力学方面，AHA和血友病A患者之间有不同之处[4]。多数血友病A患者的因子Ⅷ抑制物能够被额外的因子Ⅷ完全中和，抑制物浓度和失活的因子Ⅷ数量呈线性关系(Ⅰ型反应)。而多数AHA患者的因子Ⅷ抑制物不能使体外因子Ⅷ完全失活，二者之间无线性关系(Ⅱ型反应)，故在AHA患者有时FⅧ抗体滴度非常高，但体内仍残留FⅧ：C，即使再增加外源性FⅧ也难使抗体饱和。

出血是临床最重要的表现，多为自发性出血，最常见的是皮肤软组织出血，也可有内脏出血(本组报道中2例患者均存在皮肤淤斑，病例2在疾病后期出现腹腔出血)，病死率高达22%，因为临床少见，如遇临床医师对本病认识不足，则较易延误诊断。遇到自幼无出血病史的中老年患者，突然出现异常出血，APTT延长且不能被正常血浆纠正时应考虑本病。需进一步检测凝血因子活性及FⅧ抗体滴度，FⅧ抗体的定量检测采用Bethesda法，不同稀释度的患者血浆与正常血浆等量混合，孵育2 h，测定残余Ⅷ因子的活性，残余Ⅷ活性达50%时，因子Ⅷ抑制物为1 BU，此时患者血浆稀释度的倒数即为因子Ⅷ抑制物的滴度。以BU/mL血浆表示，2001年国际血栓与止血学会规定以5 BU为界，若抑制物滴度大于5 BU，为高滴度抑制物；若抑制物滴度小于或等于5 BU，则为低滴度抑制物。本组报道中2例患者FⅧ抑制物滴度分别为1.8、4.5 BU。在确诊AHA后，还应进一步寻找潜在的基础疾病。

AHA 治疗的原则主要是止血及清除抗体，有明确原发病者还应积极治疗原发病。在控制出血上，由于抗体对因子Ⅷ呈非完全性抑制，输注Ⅷ因子止血的效果较差，故止血的一线治疗包括重组Ⅶ因子及凝血酶原复合物，在上述旁路治疗无法获得时才采用重组的或血浆源性FⅧ浓缩剂，低滴度的患者可以加大剂量输注FⅧ[5-6]。对于清除抗体的方法，主要是免疫抑制治疗，一旦确立诊断，所有AHA患者均应使用皮质类固醇药物或者皮质类固醇药物联合环磷酰胺清除自身抗体，若一线治疗无效或有禁忌证，可选用利妥昔单抗作为二线治疗，不建议使用大剂量静脉丙种球蛋白清除自身抗体[5-7]。

[1]Knoebl P，Marco P，Baudo F,et al.Demographic and clinical data in acquired hemophilia A：results from the European Acquired Haemophilia Registry(EACH2)[J].J Thromb Harmost,2012,10:622-631

[2]Fulcher CA,de Graaf Mahoney S,Roberts JR,et al.Localizalion of human factor FⅧ inhibitor epitopes to two polypeptid fragments[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1985,82(22):7728-7732.

[3]Fulcher CA.de graaf mahoney S,Zimmerman TS.FⅧ inhibitor IgG subclass and FⅧ polypeptide specificity detemined by immunoblotting[J].Blood,1987,69(5):1475-1480.

[4]张之南．血液病学[M]．2版．北京：人民卫生出版社，2011：1327．

[5]Huth-Kuehne A,Baudo F,Collins PA,et al.International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A[J].Haematologica,2009,94(4):566-575.

[6]Baudo F,Collins P,Huth-Kuhne A,et al.Management of bleeding in acquired Hemophilia A(AHA):results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2)[J].Blood,2012,120(1):39-46.

[7]Collins P,Bauda F,Knoebl P,et al.Immunosuppression for acquired Hemophilia A；results from the European Acquired Haemophilia Registry(EACH2)[J].Blood,2012,120(1):47-55.

王冬梅(1970-)，硕士，主任医师，主要从事血液病研究工作。

篇及病例报道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.054

R554+.1

C

1671-8348(2015)14-2014-02

2014-12-18

2015-03-18)