CD151、异黏蛋白与胃癌关系的研究进展

刘 超，齐洁敏，王海涛

（1.河北联合大学基础医学院，河北唐山 063000；2.承德医学院附属医院心内科；3.承德医学院病理教研室）

综述讲座

CD151、异黏蛋白与胃癌关系的研究进展

刘 超1、2，齐洁敏3，王海涛1△

（1.河北联合大学基础医学院，河北唐山 063000；2.承德医学院附属医院心内科；3.承德医学院病理教研室）

CD151；异黏蛋白；胃癌

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率与死亡率一直处于我国恶性肿瘤的首位［1］，如何控制胃癌的浸润和转移成为当今研究胃癌的热点。胃癌的浸润和转移机制主要包括细胞之间的黏附性改变、基底膜与细胞外基质的降解、新生的血管形成、肿瘤细胞的迁移等步骤。CD151是新近发现的癌基因，可通过与整合素特异性结合，影响细胞的黏附、迁移与增殖等众多过程［2］，而异黏蛋白主要通过调节和肿瘤发生、发展关系紧密相关的分子信号途径［3］，从而参与肿瘤的浸润、转移、血管再生与耐药等，二者在胃癌的发生、发展中均发挥着至关重要的作用。

1 CD151与胃癌

1.1 CD151的功能和分布 CD151是TM4SF新近发现的成员，它与肿瘤的发展呈正相关，在肿瘤转移中发挥着重要的作用，如促进肿瘤细胞与细胞外基质的黏附，促进细胞外基质的降解，促进肿瘤血管的形成［4-6］。研究发现，CD151可通过与多种整合素结合的方式将其接受到的各种生物信号（包括细胞增殖、迁移、凋亡、肿瘤转移信号等）转导到细胞内。

1.2 CD151与肿瘤

1.2.1 CD151在肿瘤发生中的作用：CD151在细胞外与TM4SF家族的其它成员、整合素家族之间存在着广泛的联系。结合层黏蛋白的整合素活化后可与CD151蛋白分子结合，并形成复合体，通过将整合素与信号酶（磷脂酰肌醇4激酶和蛋白激酶C）的连接，而将细胞外的信号传导到细胞内，进而将整合素和（或）TM4SF其它成员与胞内的磷酸化-去磷酸化过程连接起来［7］。机体在各种刺激下，过度表达CD151的细胞较正常细胞磷酸化过程加剧，细胞凋亡减弱，而细胞增殖活性增强，细胞分化不良，肿瘤发生的几率增加［2］。

1.2.2 CD151在肿瘤转移中的作用：CD151可通过与整合素的多种亚型结合，调节肌动蛋白与张力纤维丝的聚合，使细胞骨架重组，并促进局部黏着斑的形成，进而影响细胞的黏附与迁移。整合素-CD151复合体也可通过激活蛋白激酶C的多种亚型，而使焦点黏附激酶磷酸化。焦点黏附激酶是一种非受体酪氨酸激酶，广泛表达，在细胞迁移及血管形成中发挥着重要的作用。焦点黏附激酶产生的磷酸化位点可与含酪氨酸蛋白激酶同源区2区的胞内蛋白结合，使由整合素触发的多种信号连接起来。酪氨酸磷酸化的焦点黏附激酶可聚集Src到黏附斑位点，使细胞骨架蛋白桩蛋白与张力蛋白等磷酸化，造成细胞骨架重组［8-9］。

1.2.3 CD151在肿瘤血管形成中的作用：血管形成的过程包括内皮细胞的增殖与迁移、蛋白溶解酶表达调控、细胞外基质破裂的重建和内皮官腔的形成。血管发生的最基本和最重要的环节是血管内皮细胞增殖。生长因子受体和整合素这两类细胞膜分子可转导促血管生长信号，促血管形成的一条有效途径即是增强整合素来源的信号转导［10］。研究表明，细胞外向细胞内的信号传递包括启动内皮细胞黏附、迁移及血管生成是由TM4SF家族完成的，其中关系最为密切的是CD151。基质胶模型研究表明，CD151可明显促进血管内皮细胞网络状和管状形成的能力，在血管形成及重塑中发挥着重要的作用，如果抑制CD151的作用，则体外血管形成明显受到抑制。此外，将CD151表达阴性的NH3T3细胞转染CD151，结果显示细胞的定向迁移能力增加，并且在细胞外基质中培养后的细胞容易形成条索状的结构，表明CD151可促进血管的新生［11］。CD151可通过上调PI3K的表达实现促进血管内皮细胞增殖的作用。PI3K主要磷酸化磷脂酰肌醇-4磷酸与磷脂酰肌醇4，5二磷酸，生成磷脂酰肌醇3，4二磷酸与磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸，这些脂类可激活下游信号通路而参与促血管的新生［12］。体外实验也证实，CD151与整合素特异性结合，以整合素-CD151-蛋白激酶C复合体的模式，完成信号由细胞外向细胞内的转导，继而启动内皮细胞的黏附、迁移及血管的形成。肿瘤不仅可以通过这些血管摄取足够的养分，并且肿瘤细胞也可通过这些血管进入血液，完成转移［2］。

1.3 CD151与胃癌 李桃等［13］用SP免疫组化法检测80例胃癌组织和50例癌旁正常组织CD151的表达，结果显示胃癌组织CD151的阳性表达率为63.75%，明显高于癌旁组织（P＜0.05）。说明胃癌组织CD151的高表达与胃癌的分化程度、TNM分期、淋巴结转移和浸润深度呈正相关。乔亚峰等［14］采用免疫组化SP法检测23例正常胃组织、46例胃癌原发灶及21例淋巴结转移灶中CD151的表达，结果显示在正常胃组织CD151无表达，胃癌原发灶中CD151表达阳性率为65.2%，在淋巴结转移灶中的阳性表达率为81%，均高于正常胃组织（P＜0.05）。说明检测CD151的表达可能为胃癌的诊断、预后判断及治疗提供参考依据。

2 异黏蛋白与胃癌

2.1 异黏蛋白的分子特征 在哺乳动物中，异黏蛋白是一种极其保守的蛋白，而在非脊椎动物中尚未发现此种蛋白［15］。异黏蛋白是一个Ib型膜蛋白，等电点是9.3［16］。其具有一个跨膜区［15］，在432到451氨基酸与561到580氨基酸之间存在着大量与核定位信号相关的赖氨酸［16］。异黏蛋白位于8q22，其cDNA存在着多个转录子，可编码不同的亚基，其最长片段为80kD，剩余的主要条带是70，50与37kD（1D=1u），其中一些亚基在翻译后或蛋白修饰阶段完成［15］。

2.2 异黏蛋白在信号转导通路中的作用 异黏蛋白是Haras下游的目的基因，其调节发生于转录水平而不是非蛋白稳定性。过表达的LY294002或肿瘤抑制因子同源性磷酸酶-张力蛋白可抑制Ha-ras对异黏蛋白的诱导，表示其调节是通过PI3K/GSK3β/c-Myc信号通路，和c-Myc与DNA的直接连接进行调控。Ha-ras对异黏蛋白诱导的关键是异黏蛋白启动子两个E-box的激活［17］。

2.3 异黏蛋白与肿瘤的关系 异黏蛋白已经被证实是一种原癌基因，其功能主要是可以调节和肿瘤发生、发展紧密相关的分子信号途径［3］，从而参与肿瘤的浸润、转移、血管再生与耐药等。研究发现，异黏蛋白可在结肠癌［18］、卵巢癌［19］、膀胱癌［20］等多种人类肿瘤中过表达。

2.4 异黏蛋白与胃癌 刘继微等应用免疫组化SP法同步检测90例胃癌组织及55例癌旁正常组织的异黏蛋白的表达情况，结果显示：在胃癌组织异黏蛋白的阳性表达率是70%，明显高于癌旁正常组织，差异具有统计学意义（P＜0.01）；异黏蛋白在胃癌组织中表达与胃癌的分化程度相关（P＜0.01），异黏蛋白的表达水平与淋巴转移相关（P＜0.01）。说明异黏蛋白在胃癌组织中呈过表达，且与胃癌的分化程度、淋巴结转移相关，可成为胃癌的早期诊断和抗转移治疗的新标记物，并且为患者预后提供理论依据［21］。

3 CD151、异黏蛋白与胃癌的相关性

CD151和异黏蛋白两者可能共同参与了肿瘤细胞的浸润和转移，在肿瘤的发生、发展中都发挥着至关重要的作用。但是，目前在胃癌中关于CD151与异黏蛋白相关性研究尚未见报道，二者在胃癌中是否存在相关性需要我们进一步的探讨研究。

4 展望

胃癌是我国发病率与死亡率都非常高的恶性肿瘤，疾病一旦确诊，病程多已发展至进展期，患者的生活质量和预后严重受影响，因此，检测及确定胃癌早期诊断的标志物和能与胃癌浸润、转移相关的指标对临床治疗具有重大的意义。在肿瘤浸润、转移的多个步骤中，只有找到特异的作用途径或作用机制，并且从中进行阻断，才能有效地控制肿瘤的浸润和转移。CD151与异黏蛋白的发现为胃癌的早期诊断提供了新的思路，深入研究二者与胃癌的关系及二者之间的相互关系，为胃癌的早期诊断提供新线索的同时，也为胃癌的治疗、尤其是抗转移方面提供理论依据。

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