糖尿病肾病临床规范化治疗——指南解析

于睿超 汤曦 付平

(四川大学华西医院肾脏内科， 四川 成都 610041)

糖尿病肾病临床规范化治疗
——指南解析

于睿超 汤曦 付平

(四川大学华西医院肾脏内科， 四川 成都 610041)

糖尿病肾病全球患病率呈上升趋势，与肥胖、基因、低度炎症反应等多种因素相关，目前已成为威胁人类寿命的严重疾病。2007年NKF和2012年KDIGO的指南，对糖尿病肾病的诊断与分期，病情、进展和预后评估，治疗管理等方面进行了解析，为我国糖尿病肾病规范化诊断和治疗提供了一个范本。本文对其指南解析的同时强调临床规范化治疗的必要性，建议对糖尿病肾病患者制定规范化的治疗方案，着重评述血糖控制、饮食控制及其他生活方式管理、血压控制和RAAS干预、心血管疾病、药物管理和检查安全问题、开始肾脏替代治疗的时机等方面建立统一有效的综合治疗。

糖尿病； 糖尿病肾病； 指南

执行编委兼通讯作者简介：付平，四川大学华西医院肾脏内科教授、博士生导师。华西医院大内科副主任，华西生物统计及成本效益研究中心常务副主任。国际肾脏病学者(ISN Scholar)；四川省学术技术带头人。中华医学会肾脏病学分会常委；中国医院协会血液净化中心管理分会常委；中国医师协会肾脏病学分会常委；中华老年医学会肾脏病学组副组长；四川省肾脏病专委会前任及候任主任委员；四川省医师协会肾脏病分会会长；四川省中西医结合协会肾脏病专委会副主任委员；四川省中医药学会肾脏病专委会副主任委员。《中华医学杂志英文版》、《西部医学》等18种杂志编委，常务编委和副主编。国家自然科学基金等10余项课题负责人，发表论文300余篇，其中SCI收录40余篇。主编，参编人民卫生出版教材各1部；国家发明及实用新技术专利7项；中华医学会科技进步二等奖，四川省科技进步一，三等奖，成都市科技进步二等奖各1项。E-mail:FuPinghx@163.com

糖尿病肾病全球患病率程上升趋势，与肥胖、基因、低度炎症反应等多种因素相关，目前已成为威胁人类寿命的严重疾病。2007年，美国肾脏病基金会(NKF)在《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南》中建议用DKD取代DN的概念，DKD相对于DN来说更偏重临床诊断。简单说来，DN偏重病理诊断，是确诊的糖尿病肾小球硬化，病理表现为典型的系膜区增生、基底膜增厚，甚至包括一些渗出性改变[7]。为了避免临床诊断和病理诊断的简单对等造成了混乱，DKD的提出更偏重临床诊断为糖尿病肾脏病变，但不一定就是DN，两者不能简单地划等号[8]。但是国际肾脏病学会(ISN)和国际肾脏基金会联盟(IFKF)还没有采用DKD来取代DN，我国仍沿用DN概念，DKD概念的出现提醒临床医生在临床上见到糖尿病患者出现肾脏问题时不应该简单认为就是糖尿病肾病(DN)[9]。本文针对指南进行解析，共包括诊断与分期，病情、进展和预后评估，治疗管理三个部分，为我国糖尿病肾病规范化诊断和治疗提供一个范本。

1 糖尿病肾病的诊断和分期

正确的诊断和分期是对下一步病情和预后评估及治疗方案制定的基础，此部分主要依据肾脏病预后治疗倡议组织(KDOQI)(2002)[1]和改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)(2012)[2]对慢性肾脏病(CKD)的诊断标准和分期加以修订。

我国目前尚无统一的糖尿病肾病诊断标准，参照2012年KDIGO对于CKD的新定义，可建议糖尿病肾病采用以下诊断标准：糖尿病患者中，符合以下任何一条，考虑其肾损伤由高糖因素导致：①肾脏结构或功能的异常超过3个月，且影响健康。对于“影响健康”这一点，由于缺乏分级，应注意避免过度诊断。②糖尿病视网膜病变或者10年以上糖尿病病程患者，同时伴有以下任何一项出现大于3个月：①白蛋白尿: AER>30mg/24h或ACR>30mg/g。②尿沉渣异常。③肾小管病变导致电解质或其他异常。④组织病理学异常。⑤影像学发现的结构异常。 ⑥肾移植病史；⑦GFR<60 ml/min/1.73m2。

传统糖尿病肾病分期在此不做赘述，参考KDIGO于2012年最新提出的CGA分期，其分期划分因素包括肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)和白蛋白尿。GFR (ml/min/1.73m2) 分期可为：G1期≥90；G2期60-89；G3a期45-59；G3b期30-44；G4期15-29；G5期<15。相较于2002年KDOQI采用的GFR分期系统，KDIGO将G3期细分a、b两期，在临床治疗和预后给予了新的切入时间点。白蛋白尿分期：A1期AER(mg/24h) <30，ACR(mg/g) <30； A2期AER(mg/24h)在30-300，ACR(mg/24h)在30-300；A3期AER(mg/24h) >300，ACR(mg/g) >300。临床分期可同时结合2010年肾脏病理学会糖尿病肾病病理分级标准分为4级：I级，基底膜增厚；Ⅱa级，轻度系膜增生；Ⅱb级，重度系膜增生；Ⅲ级，一个及其以上K-W结节；Ⅳ级，肾小球硬化。

2 糖尿病肾病的病情进展和预后评估

评估糖尿病肾病的病情基于GFR和白蛋白尿。推荐使用血清肌酐和GFR估计公式初始评估。GFR的影响因素较多，其中包括食物来源、机体产生、肾外排泄和尿液排泄，推荐在特殊条件下当基于血清肌酐的eGFR不够准确时，采用额外的检验(如cystatin C或清除率测定)作为确诊实验。蛋白尿的初始检测建议首先采用尿白蛋白/肌酐比值(ACR)或尿蛋白/肌酐比值(PCR)。ACR(mg/24h)<30时，作为临床工作者需要明白下列可能影响白蛋白尿和其他确诊实验结果解释的情况：对于试纸条阳性的白蛋白尿和蛋白尿，只要可能，应当采用定量的实验室检测确诊，用与肌酐的比值表示；随机尿ACR≥30mg/g (≥3 mg/mmol)时，采用随机晨尿标本进行确诊；如果需要更准确估计白蛋白尿或总尿蛋白，则采用限时尿标本测量白蛋白排泄率或总蛋白排泄率。

专家共识推荐 糖尿病肾病患者至少每年评估一次GFR和尿白蛋白；有进展高风险的个体，和/或测量结果将影响治疗决策时，则要更积极评估GFR和白蛋白尿。需要认识到GFR小的波动很常见，不一定表示疾病进展。基于以下一项或多项表现，可定义糖尿病肾病的进展：GFR分级的下降，伴GFR较基线下降25%或以上；持续eGFR下降超过5 ml/min/1.73 m2/年。以上标准对糖尿病肾病进展的评估可信度随血清肌酐测定次数增加和随访时间的延长而增加[12]。(即延长随访时间、增加随访期间血清肌酐测定的频次，可以提高确诊/定糖尿病肾病进展的可靠性)。评估糖尿病肾病患者预后需要考虑以下因素：① 是否合并非糖尿病肾病。②GFR。③蛋白尿。④其他危险因素及合并症情况(年龄，性别，种族，高血压，血脂异常，吸烟，肥胖，心血管病史，肾毒性药物使用等)。值得注意的是，eGFR下降可能是糖尿病肾病进展或糖尿病肾病基础上重叠AKI，而二者难以单由eGFR变化值鉴别。

3 糖尿病肾病的治疗管理

3.1 血糖控制 控制HbA1c 低于7.0%以延缓糖尿病肾病的微血管病变恶化；但对有低血糖风险的患者并不过分严格控制血糖，不能以HbA1c<7.0% 为治疗靶目标，对有合并症或预期寿命有限且有低血糖风险的个体，HbA1c靶目标可放宽到7.0%以上[3]。

3.2 饮食控制及其他生活方式管理 关于蛋白质摄入，建议成人糖尿病肾病且GFR<30 ml/min/ 1.73m2(GFR G4-G5)的患者，降低蛋白质摄入到0.8 g/kg/d，并予合适的患者教育[13]。关于盐摄入，除非有反指征，否则推荐减少糖尿病肾病患者钠盐摄入，90mmol(<2g)/d (相当于5g NaCl)。其他饮食方面，建议糖尿病肾病患者接受营养专家的饮食指导和教育课程的信息，根据严重程度和对盐，磷，钾和蛋白质的摄入量干预的必要性制定[14]。生活方式上，鼓励糖尿病肾病患者进行与其心血管健康状况和耐受性相适应的体力活动(目标为至少30分钟，每周5次)，达到健康体重(BMI：20-24，根据我国特定人口学数据)[10]，并停止吸烟。有研究提示糖尿病肾病患者BMI与预后的关系可能与普通人群不同[11]，糖尿病肾病患者的BMI可能因为水钠潴留而出现偏差。

3.3 血压控制和RAAS干预 成人糖尿病肾病高血压患者，尿白蛋白排泄 <30mg/24h (或相当水平) 时，靶目标为SBP≤140mmHg且DBP≤ 90mmHg[4]。糖尿病肾病的成人高血压患者，尿白蛋白排泄 ≥30mg/24hr (或相当水平) 时，靶目标为SBP≤130mmHg且DBP≤ 80mmHg。尿白蛋白排泄 30～300mg/24hr (或相当水平) 时，建议采用ARB或ACEI治疗；尿白蛋白排泄 >300mg/24hr (或相当水平) 时，仍然推荐采用ARB或ACEI治疗。目前并没有足够的证据推荐联合使用ARB和ACEI预防糖尿病肾病患者的高血压进展。 现正进行的全球多中心实验显示，血压控制靶目标SBP≤120mmHg相较于SBP≤140mmHg，心血管事件明显降低[5]。

3.4 心血管疾病(CVD) 指南认为所有糖尿病肾病患者的CVD风险均增高，对于糖尿病肾病患者缺血性心脏疾病和心衰的处置水平，应当与非糖尿病肾病患者一致[15]。对有动脉粥样硬化事件风险的成人，予以抗血小板药物治疗，除非有增加出血的风险，则需要平衡可能的心血管获益。另外，对于有心衰的糖尿病肾病患者，任何治疗方面加强和/或临床恶化都应当加强eGFR和血清钾浓度的监测。对于GFR<60ml/min/1.73m2(GFR G3a-G5)的患者，在诊断心力衰竭和评估容量状态时，应根据GFR水平谨慎解释血清BNP 的浓度。对于GFR<60ml/min/1.73m2(GFR G3a-G5)的患者，在诊断急性冠脉综合征时，应当谨慎解释血清肌钙蛋白(Troponin)的浓度：是否确实发生急性心肌损伤，是否由于GFR降低导致排泄减少，特别应注意糖尿病肾病患者慢性心肌损伤。

3.5 药物管理和检查安全问题 当确定给药剂量时，开处方者应考虑GFR水平。在给药剂量需要精确时(由于治疗或毒性范围窄)和/或估计值可能不可靠时(如由于肌肉量低)，推荐采用基于cystatin C或直接测量的GFR。对于GFR<60ml/min/1.73m2(GFR G3a-G5)，且有严重的增加AKI风险的并发疾病患者，推荐暂时停用潜在肾毒性药物和经肾脏排泄的药物。这些药物包括，但不仅限于： RAAS阻断剂(ACEI/ARB，醛固酮抑制剂，直接肾素抑制剂)，利尿剂，NSAIDs，二甲双胍，锂和地高辛。并且建议糖尿病肾病患者不要使用草药。对于二甲双胍的使用考量为，GFR≥60ml/min/1.73m2(GFR G1-G3a)患者可继续使用；GFR30-44ml/min/1.73m2(GFR G3b)者，应当审慎其使用；GFR<30ml/min/1.73m2 (GFR G4-G5) 者应当停药。所有使用潜在肾毒性药物的患者，都应当规律监测其GFR，电解质和药物浓度。另者，糖尿病肾病患者不应当拒绝其他状况如癌症的治疗，但应根据GFR适当调整细胞毒性药物剂量。

影像学检查方面，应当权衡由于造影剂使用引起肾功能急剧恶化的风险与检查的诊断价值及治疗影响。所有接受放射造影剂的患者(包括血管内使用含碘放射性造影剂)，但凡GFR<60ml/min/1.73m2(GFR G3a-G5)，应当按照KDIGO AKI指南管理进行，包括：避免高渗对比剂，使用最小的剂量，使用前后停止潜在肾毒性药，使用前、中和后用生理盐水充分水化，使用后48～96小时测量GFR[6]。

3.6 开始肾脏替代治疗的时机 建议当出现一个或多个以下情况时开始透析：肾功能衰竭所致的症状或体征(浆膜炎，酸碱或电解质异常，瘙痒)；不能控制的容量负荷或血压；营养状况逐渐恶化，且饮食干预无效；认知障碍。这通常但不总是发生在GFR介于5～10 ml/min/1.73m2之间。当成人GFR<20 ml/min/1.73m2，并在之前的6～12个月以上存在进展性和不可逆性糖尿病肾病的证据时，应考虑先期活体肾移植。

4 小结

新指南对糖尿病肾病的诊断与分期，病情、进展和预后评估，治疗管理等方面提供了一个范本。本文强调临床对糖尿病肾病患者制定规范化的治疗方案，着重谈及血糖控制、饮食控制及其他生活方式管理、血压控制和RAAS干预、心血管疾病、药物管理和检查安全问题、开始肾脏替代治疗的时机等方面建立统一有效的综合治疗。本文主要依据国外文献资料并参考我国国情进行评述。因此，下一步亟待组织全国多中心“本土化”设计的临床试验或研究者发起的临床研究来积累证据，以便真正做出可“循证”的我国糖尿病的肾病诊断和治疗指南。

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[2]KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease[J]. Kidney Int Suppl, 2013, 3: pp. 1-150.

[3]ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med. 2008,358(24):2560-2572.

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[8]陈莉明.从中国2型糖尿病防治指南看糖尿病肾病的诊断和治疗.5TH全国中西医结合内分泌代谢病学术大会暨糖尿病论坛论文集，2012,11:02.

[9]杨敏.糖尿病肾脏疾病防治进展.2008年浙江省肾脏病学术年会论文汇编，2008.10:01.

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[13] 施惠碧,黄开群.糖尿病肾病蛋白质饮食控制率低的调查分析及对策[J].实用医技杂志，2007,01:30.

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Analysis of standardized treatment of diabetic nephropathy

YU Rui-chao，TANG Xi,FU Ping

(DepartmentofUrology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041)

The number of diabetic nephropathy patients is increasing every year which threaten the lifetime of human being. It related to multiple factors, such as obesity, genetic, low rank inflammation. Based on the guidelines from NKF of 2007 and KDIGO of 2012, the new changes enlighten us how to diagnose, evaluate, and treat diabetic nephropathy patients. In this paper, we highlight the standardization of diabetic nephropathy patients' treatment, including blood glucose control, alimentary control, blood pressure control, cardiovascular disease, pharmaceutical administration, and the timing for renal replacement therapy. Our purpose is to establish the effective, standardized, and comprehensive treatment for diabetic nephropathy patients.

Diabetes mellitus; Diabetic nephropathy; Guideline

“十二五”国家科技支撑计划项目(2011BAI10B08)

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.001

2014-12-01； 编辑： 张文秀)