胰岛素样生长因子-1与多囊卵巢综合征的相关研究

周玲玲，刘 华

(湖北省宜城市人民医院，湖北 宜城 441400)

胰岛素样生长因子-1与多囊卵巢综合征的相关研究

周玲玲，刘 华

(湖北省宜城市人民医院，湖北 宜城 441400)

胰岛素样生长因子-1；多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育龄期妇女常见的内分泌疾病，患病率在5%～10%[1]。该病以雄激素过多、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和持续无排卵为主要临床特征，临床表现为月经失调、不孕、肥胖、多毛、痤疮和B超卵巢增大、卵泡增多以及伴随生化改变。PCOS可影响妇女从青春期至绝经后整个过程的身心健康，远期糖尿病并发症和血脂紊乱的发生风险增加[2-3]。该病发病机制尚不清楚，新的观点不断出现，是妇科内分泌学研究的热点和难点[4-6]。目前认为PCOS的中心环节是胰岛素抵抗。除了FSH、黄体生成素(LH)等经典的调节因子外，胰岛素样生长因子(insulin growth-like factor，IGF)亦参与胰岛素和雄激素的调节。目前研究表明IGF中IGF-1在PCOS中起主要作用。现将IGF-1与PCOS的相关研究做一综述。

1 IGF-1相关知识

IGF是一类多功能细胞增殖因子，通过与靶细胞膜上特异性IGF受体结合而发挥效应。IGF与胰岛素原有很高的同源性，体内外研究均表明它有促有丝分裂及合成代谢的作用，主要包括IGF-1和IGF-2。IGF-1是下丘脑-垂体-卵巢轴的调节因子，其由70个氨基酸组成，其编码基因位于12号染色体短背上，是一种能促进生长发育、促进物质代谢的多肽[7]。正常人卵巢内含有内源性IGF等系统，对雄激素产生旁分泌及自分泌作用。在卵巢组织中,IGF-I起主要作用。

2 IGF-1与高胰岛素和高雄激素的关系

有研究表明,IGF-1可协同胰岛素和LH促进雄激素的生成,高胰岛素抑制胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)基因转录，血清和卵泡液IGFBP-1的浓度在PCOS患者中减少，从而导致游离IGF-1水平的升高；而高胰岛素血症介导的IGF-1活性改变又与高雄激素血症和无排卵有关[8]，高胰岛素通过IGF-1的作用,使原始卵泡不断启动,加强初级卵泡发育及间质细胞增生,从而促成多囊卵巢的形成[9]。

IGF-I 能使大鼠卵巢合成雄激素的酶P450c17α、3β-羟类固醇脱氢酶和5α-还原酶增加,扩大LH的生物活性,增加正常卵泡膜间质细胞LH受体的表达,从而促进雄激素的合成[10];另外,IGF-I能提高卵巢颗粒细胞对FSH的敏感性,提高芳香化酶的活性,促进雌、孕激素和抑制素的合成，从而导致高雄激素及雌孕激素的升高[11]。Silfen等[12]体外研究证实,胰岛素和IGF-I能增加卵泡膜细胞和肾上腺皮质细胞雄激素的产生。

3 IGF-1在卵巢作用机制

IGF-1除主要由生长激素刺激下的肝脏产生外，卵巢局部也以自分泌或旁分泌方式产生。6mm直径的小卵泡粒膜细胞可检测出丰富的IGF-1信使核糖核酸表达，而颗粒细胞上未能检测出，这种表达方式与闭锁中的卵泡相似，优势卵泡的颗粒细胞和粒膜细胞均不能检测出IGF-1信使核糖核酸表达[13]。与IGF-1信使核糖核酸表达相反，优势卵泡组成细胞有丰富的胰岛素样生长因子结合蛋白表达，而闭锁卵泡和小卵泡组成细胞胰岛素样生长因子结合蛋白表达量极低，其结果是导致小卵泡局部的游离IGF-1水平高，而优势卵泡局部的游离IGF-1水平低。

Zhang等[14]体外细胞培养发现：IGF-1可通过对AKT和MPK酶的磷酸化使细胞通过G1/S期转换,进入S期,并可依赖雌激素受体α使细胞周期素D1(cyclinD1)和细胞周期素E2(cyclinE2)表达增强,促进细胞增殖。另外,临床上也观察到子宫内膜增殖症患者的子宫内膜上,胰岛素样生长因子受体(insulin growth- like factor receptor，IGFR)表达增加同时，AKT途径也被激活[15]。IGF对体内外细胞都有激活与细胞凋亡增殖有关的关键酶AKT作用, 从而促进细胞增生。这可能与PCOS患者卵巢血流增加、体积增大、皮质包膜增厚有关。

4 IGF-1与PCOS的关系

Klinger等[16]报道用重组IGF-I长期治疗6例女性拉伦侏儒患者,其中4例发展为具有与PCOS相似的临床特征，包括肥胖、多毛、闭经、痤疮、雄激素增高、LH上升。当停用或减少IGF-I用量后，PCOS的临床表现消失，这证实了血中高IGF-I与PCOS密切相关，自此对PCOS与IGF-1的相关性开始了更多的探索。

Diaa等[17]报道，血浆IGF-1水平PCOS组显著高于正常对照组(P<0.01)。Dessel等[18]和Deleo等[19]报道IGF-1对正常卵泡生成和排卵有负面影响，暗示PCOS的发病机制与IGF-1和卵巢类固醇系统的异常相关。Homburg等[20]研究发现PCOS组血浆IGF-1浓度与非PCOS组比较差异无统计学意义，但PCOS组IGFBP-1水平降低，PCOS组游离IGF-1水平高于非PCOS组，PCOS组高水平的血浆IGF-1与通过多普勒测量的构成血流增强的增加的血管分布相关。Bergh等[21]报道PCOS患者中经常发现LH升高，膜细胞产生IGF-1增加，从而增加雄激素的产生，与之相关的IGF-1受体在膜细胞已经被检测出；而且IGF-1可以刺激粒层细胞雌激素的产生，刺激人类卵巢芳香化酶的活性[22]。梁晓燕等[8]和Premoli等[23]研究表明IGF-1与非肥胖型PCOS的高雄激素相关。以上研究都证明了PCOS患者中IGF-1水平升高，可能的机制与高LH和高雄激素密切相关。

IGF-1与PCOS卵泡发展紊乱相关。Hahn等[24]发现PCOS患者有更高的IGF-1、LH/FSH水平和痤疮、多毛评分，PCOS患者卵巢卵泡液中IGF-1含量显著高于正常对照组。这些证据表明IGF-1影响PCOS的生殖功能，与PCOS的无排卵型不孕有关。Amin等[25]研究发现对克罗米芬抵抗的PCOS患者行腹腔镜打孔术后其雄激素、LH、IGF-1和卵巢血流水平均下降，从反面论证了IGF-1与PCOS的相关性。

总之，PCOS患者血浆中游离IGF-1的升高与高LH、高胰岛素、高雄激素相互作用，互为因果，共同促进了PCOS病理生理的发展，至于谁因谁果尚有待于进一步探讨。

[1] Knochenhauer ES,Key TJ,Kahsar-Miller M,et al.Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States:a prospective study[J].J Clin Endocrinol Metab,1998,83(9):3078-3082

[2] Dahlgren E，Johansson S，Lindstedt G，et al.Women with Polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956to 1965:along-term follow-uP focusing on natural history and circulating hormones[J].Fertil Steril，1992，57(3):505-513

[3] Solomon CG.The epidemiology of polycystic ovary syndrome.Prevalence and associated disease risks[J].Endocrinol Metab Clin North Am，1999,28(5):247-263

[4] 郎景和，陈映竹.女性生殖健康与疾病[M].郑州:郑州大学出版社，2003：87-101

[5] 于传鑫，李诵铱.实用妇科内分泌学[M].2版.上海:复旦大学出版社，2004：126-157

[6] 陈子江，李媛，周灿全，等.多囊卵巢综合征与辅助生殖的热点问题讨论[J].现代妇产科进展,2004，13(4):241-245

[7] Nestler JE,Jakubowicz DJ.Decreases in ovarian cytochrome p450-c17α activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in ploycystic ovary syndrome[J].N Engl J Med,1996,335(9):617

[8] 梁晓燕,庄广伦,方群，等.胰岛素与类胰岛素生长因子1对多囊卵巢综合征患者雄激素产生的作用[J].中华医学杂志,1997,77(4)：266-269

[9] Kowalska I,Kinalski M,Straczkowski M,et al.Insulin,leptin,IGF-1and insulin dependent protein concentrations after insulin sensitizing therapy in obese women with polycystic ovary syndrome[J].European Journal of Endocrino logy,2001,144(5):509-515

[10] Magoffin DA,Kurtz KM,Erick Son GF.Insulin-like growth factor-1selectively stimulates cholestero 1side-chain cleavage expression in ovarian theca interstitial cells[J].Mol Endocrinol,1990,4(2):489

[11]Minegishi T,Hirakawa T,Abe K,et al.Effects of IGF-1and 2,3,7,8-tetrachloro diben 20-p-dioxin(TCDD) on the expression of LH receptors during cell differentiation in cultured granulosa cells[J].Mol Cell Endocrinol,2003,202(1/2):123-131

[12] Silfen ME,Manibo AM.Elevated free IGF-1levels in prepubertal Hispanic girlswith premature adrenarche relationship with hyperandrogenism and insulin sensitivity[J].Clin Endocrinol Metab,2002,87(1):398-403

[13] Giudice LC.Insulin-like growth factors and ovarian follicular development[J].Endocr Rev,1992,13(4):641-669

[14] Zhang S,Li X,Burghardt R,et al .Role of estrogen receptor (ER) alpha in insulin-like growth factor (IGF) -I-induced responses in MCF-7breast cancer cells[J].Mol Endocrinol,2005,35(3):433-447

[15] McCampbell AS,Broaddus RR,Loose DS,et al.Overexpression of the insulin-like growth factor I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium[J].Clin Cancer Res,2006,12(21):6373-6378

[16] Klinger B,Anin S,Silbergeldf A,et al.Development of hyperandrogenism during treatmentwith Insulin-like growth factor I (IGF-I) in female patients with laron syndrome[J].Clinical Endocrinology,1998,48(1):81-87

[17] Diaa Eldeen M，Abd ElAal,Safwat A,et al.Vascular endothelial growth factor and insulin-like growth factor-1in polycystic ovary syndrome and their relation to ovarian blood flow[J].European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology,2005,118(2):219-224

[18] Dessel THJ,Lee PD,Faessen G,et al.Elevated serum levels of free insulin-like growth factor-1in polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,1999,84(9):3030-3035

[19] DeLeo V,LaMarca A,Margate G,et al.Clomiphene citrate increases insulin-like growth factor binding protein-1and reduces insulin-like growth factor-1without correcting insulin resistance associated with polycystic ovarian syndrome[J].Hum Reprod,2000,15(11):2302-2305

[20] Homburg R，Pariente C，Lunenfeld B，et al.The role of insulin-like growth factor-1(IGF-1) and IGF binding protein-1(IGFBP-1) in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome[J].Human Reproduction,1992,7(10):1379-1383

[21] Bergh C,Carlsson B,Olsson J,et al.Regulation of androgen production in cultured human theca cells by insulin-like growth factor-1and insulin[J].Fertil Steril,1993,59(2):323-331

[22] Erickson GF,Gorzo G,Magoffin D.Insulin-like growth factor-1regulates aromatase activity in human granulosa and granulosa luteal cells[J].J Clin Endocrinol Metab,1989,69(4):716-724

[23] Premoli AC，Santana LF，Ferriani RA，et al.Growth hormone secretion and insulin-like growth factor-1are related to hyperandrogenism in nonobese patients with polycystic ovary syndrome[J].Fertility & Sterility,2005,83(6):1852-1855

[24] Hahn S，Bering van Halteren W，Roesler S，et al.The combination of increased ovarian volume and follicle number is associated with more severehyperandrogenisminGermanwomenwithpolycysticovary syndrome[J].Experimental & Clinical Endocrinology & Diabetes,2006,114(4):175-181

[25] Amin AF,Aal DM,Darwish AM,et al.Evaluation of the impact of laparoscopic ovarian drilling on Doppler indices of ovarian stromal blood flow,serum vascular endothelial growth factor,and Insulin-like growth factor I in women with the polycystic ovarian syndrome[J].Fertil Steril,2003,79(4):938-941

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.14.042

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2014-05-30