妊娠合并炎症性肠病的治疗进展

朱玉霞综述，吴小翎审校

（1.重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400016；2.重庆医科大学，重庆400016）

妊娠合并炎症性肠病的治疗进展

朱玉霞1综述，吴小翎2审校

（1.重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400016；2.重庆医科大学，重庆400016）

炎性肠疾病/治疗； 妊娠； 药物疗法； 综述

炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD是一种慢性的、反复发作的疾病。目前IBD发病机制尚不完全清楚。可能与免疫失调、肠道黏膜受损、肠道菌群失调及遗传易感性等众多因素有关。IBD多见于生育年龄的女性患者，可对妊娠结局产生影响（如先天畸形、早产及低体质量儿等），而妊娠又可使IBD复发、加重。本文综述妊娠合并IBD的治疗进展，期望对其诊治有所帮助。

1 营养支持

IBD患者在疾病的活动期或缓解期都可能出现营养不良。造成营养不良的原因有摄入不足、消化吸收不良、能量消耗、丢失增加及药物作用等。有研究报道，20%～40%CD患者存在体质量减轻[1]。

随着妊娠进展，营养消耗可能会导致胎儿发生风险。妊娠合并IBD活动期患者体质量增加不良（妊娠期平均体质量增加至少11 kg），即需要营养支持。营养支持主要包括肠内营养支持（EN）和肠外营养支持，EN可分为全肠内营养与部分肠内营养。而EN可改善营养状况、促进生长发育、控制炎症、促进黏膜修复、调节肠道菌群，无严重IBD并发症时可长期使用[2]。肠外营养支持可降低肠道蠕动、减少胃肠道及胰腺的分泌、减轻食物对炎性黏膜的损伤及激惹作用[3]。营养支持对妊娠合并IBD患者是必要且安全的，对妊娠合并IBD需要肠道休息的患者应该尽早使用肠外营养。

2 药物治疗

2.1 5-氨基水杨酸（5-ASA） 5-ASA是临床医生最为熟悉用于治疗IBD的药物。其属于小分子有机酸，有抗结肠局部黏膜炎症的作用，只有少量通过胎盘。5-ASA的主要作用机制：（1）抑制自然杀伤细胞核花生四烯酸代谢产物环氧合酶及脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低。（2）抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏。Rahimi等[4]报道，2 200例妊娠合并IBD患者中642例接受5-ASA治疗，1 158例未接受任何药物治疗，前者与后者相比先天畸形率为1.16%、死胎率为2.38%、自然流产率为1.14%、低出生体质量儿发生率为1.35%、早产率为0.93%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

美沙拉嗪是5-ASA被膜剂，既往妊娠期常规剂量使用美沙拉嗪是安全的，但高剂量美沙拉嗪可能导致新生儿间质性肾炎。安莎科（ASACOL）是覆盖有特殊肠溶包衣（辅料EudragitS）的美沙拉嗪，当pH＞7时该包衣崩解。ASACOL的肠溶包衣原料中，含有邻苯二甲酸二丁酯（DBP）。正在使用ASACOL患者尿中DBP的平均浓度是非使用者的50倍，且DBP可能与骨骼及男性生殖系统畸形相关，不宜在妊娠期使用。

2.2 免疫抑制剂与免疫调节剂

2.2.1 硫唑嘌呤（AZA） AZA及其代谢产物6-巯基嘌呤（6-MP）是临床上常用的免疫抑制剂，其有效活性成分是代谢产生的6-硫基鸟嘌呤三磷酸（6-TGTP），常用于诱导和维持IBD缓解。其主要作用机制：（1）抑制嘌呤核苷酸的生物合成，下调B细胞、T细胞功能；（2）6-TGTP可替代体内的三磷酸鸟苷（GTP）与Rac GTP酶结合，来抑制Vav鸟嘌呤转换活性，阻断Ras相关的C3肉毒素底物1（Rac1）活性，从而抑制Rac1下游靶基因（如MEK、NF-кB）的表达，引起激活的T细胞凋亡，减轻炎性反应[5]。

AZA在孕期使用可能导致早产和低体质量儿发生的风险增加。但是，越来越多的证据表明，IBD患者在孕期使用AZA是安全的。Jharap等[6]报道，30例患有IBD的妊娠妇女，妊娠期间持续稳定进行AZA治疗，顺利产下31例健康婴儿。欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）认为，AZA在孕期使用是安全的[7]。美国胃肠病学会（ACG）推荐AZA在孕期继续使用，若停药可能会造成疾病复发以致产下不良新生儿。

2.2.2 环孢素/他克莫司 环孢素和他克莫司都是选择性免疫抑制剂，抑制T细胞活化，防止形成IL-2。在IBD中，环孢素和他克莫司常用于缓解常规治疗及静脉内糖皮质激素治疗无响应的急性UC[8-9]。有1例使用他克莫司治疗难治性UC的母亲产下1个健康婴儿的报道[10]。目前，妊娠合并IBD患者是否能够安全使用环孢素及他克莫司还需要更多的临床观察。

2.2.3 氨甲蝶呤（MTX） MTX可抑制叶酸的还原，干扰组织细胞的复制，是AZA治疗IBD失败后的第二线免疫调节药物[11]。但妊娠过程中（受孕6～8周后）使用可能导致多种先天性畸形。在妊娠合并IBD患者中禁忌使用。MTX可存留于组织中，建议妊娠合并IBD患者在受孕前至少停药6个月。

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2.2.4 沙利度胺（THD） THD又名反应停，THD治疗IBD主要是通过其免疫调节作用、抗血管生成作用及抗炎作用来实现。其不仅可阻断核因子KappaB[NF-кB，肠道慢性炎性反应的一个关键细胞因子，参与调控在IBD中起主要致病作用的细胞因子，如TNF-α、白介素-6（IL-6）及IL-8的转录水平]通路，而且可抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达。THD可显著降低转化生长因子β、血小板衍生的生长因子及血管生成因子-1等的表达，从而减少新生血管的生成[12]。THD能抑制脂多糖诱导的环氧化酶-2（COX-2）mRNA的转录，减少COX-2的催化产物前列腺素E2的生物合成。因此，THD具有类似非甾体类抗炎药物的作用。但是，妊娠期服用可能致海豹样畸形儿，为妊娠合并IBD患者禁忌药物。

2.3 别嘌呤醇 别嘌呤醇可促进AZA或6-MP优先产生6-硫代鸟嘌呤核苷酸（6-TGN），而不是6-甲基巯基嘌呤（6-MMP），后者会导致治疗失败或毒性反应的产生，故别嘌呤醇是一种增加疗效的药物，并可减少治疗的毒性反应。

有报道称，妊娠合并UC和妊娠合并IBD的患者使用别嘌呤醇及6-MMP药物均能产下健康婴儿[13-14]。但因为别嘌呤醇可抑制嘌呤合成，可能直接影响子宫内细胞的分裂，其对妊娠的安全性尚待进一步证实。

2.4 糖皮质激素（GC） GC在针对IBD时，主要发挥抗炎和免疫抑制作用。GC发挥作用的途径：其经细胞膜扩散进入靶细胞，并与胞质内GC受体（GR）形成GCGR复合物，转移至细胞核内，与GC反应元件（GRE）结合，调节相关基因的转录活性；GC通过抑制NF-AT（活化T细胞的转录因子）、NF-кB[15]、激活子蛋白-1（AP-1）等转录因子的活性抑制免疫反应。

GC主要用于IBD急性发作期且对足够剂量的5-ASA无反应的患者。其在维持IBD缓解中无明显作用，且GC毒性反应限制了其长期使用。有报道称，孕早期暴露于GC可致腭裂的风险增加。Hviid等[16]在丹麦进行了一项大样本调查，832 626例新生儿中共发现1 232例腭裂患者，51 973例于孕早期暴露于GC的新生儿中发现84例腭裂患者，孕早期暴露于GC的新生儿腭裂风险为未暴露者的1.23倍。Khan等[17]发现，胎儿在子宫内暴露于人工合成的GC会导致低体质量、头围及身长减少。GC治疗妊娠合并IBD患者可能存在发生腭裂的风险，应避免在孕早期使用，并尽可能短时间、低剂量使用。

2.5 生物制剂（如TNF-α抑制剂） TNF-α参与IBD发病途径的机制：（1）TNF-α参与调节肠道细菌的增殖和凋亡[18]，过量的TNF-α可使中性粒细胞聚集，促进黏膜固有层发生炎性反应，还可增强IL-8的表达，以致肠道上皮细胞通透性增加[19]。另外，其还可导致异常的T辅助细胞1（Th1）免疫反应，进而促使肠黏膜肉芽肿形成[20]，导致微循环障碍；（2）促进NF-кB活化。

2.5.1 英夫利昔单抗（INF） INF是TNF-α人-鼠嵌合的单克隆抗体。国内最新共识指出，INF可用于激素及免疫抑制剂无效、激素依赖或上述药物不能耐受的中、重度IBD的诱导缓解，以及中、重度UC的维持缓解[21]。

2.5.2 阿达木单抗（ADA） ADA是人源化重组TNF-α单克隆抗体，主要将ADA用于重度CD患者的诱导和维持缓解，Jürgens等[24]观察了132例暴露于ADA的妊娠合并IBD患者，未发现胎儿畸形。

2.5.3 赛妥珠单抗（CZP） CZP是一种人源化抗TNF-α单克隆抗体的聚乙二醇化Fab片段，目前可用于CD患者。有研究显示，暴露于CZP的47名妊娠合并IBD患者，其妊娠结果中先天性畸形、婴幼儿不良生长和感染等不良事件发生的风险未增加[25]。

2.5.4 那他珠单抗（NAT） 在34例使用NAT治疗多发性硬化症意外妊娠患者的前瞻性研究结果显示，有28例健康婴儿出生，5例患者早期流产和1例患者选择终止妊娠[26]。在2008年5月对NTA全球安全数据库检索中发现，164例妊娠期间暴露于NAT的患者，妊娠结果中出生缺陷的比例并未增加[26]。

TNF-α抑制剂的应用正在蓬勃发展，但是关于妊娠合并IBD患者是否能够安全使用TNF-α抑制剂，目前仍无统一的定论。

2.6 抗生素 甲硝唑和环丙沙星是在IBD治疗中的2种主要抗生素。有研究已经证实，甲硝唑在孕中晚期有致畸低风险。建议妊娠合并IBD患者避免在孕早期使用甲硝唑。环丙沙星属于喹诺酮类，其具有骨骼亲和性，可能导致胎儿及儿童关节病。妊娠合并IBD患者应避免使用此药。

3 手术治疗

妊娠期间的紧急手术与胎儿死亡的高风险相关。爆发性结肠炎进行全结肠切除术会导致50%～60%的胎儿病死，如果可行，静脉使用环孢素或提前分娩可作为选择。若疾病潜在的风险比手术治疗本身对胎儿的影响还要大，只要有手术指征（无法控制的出血、梗阻、穿孔、爆发性疾病或通过其他办法无法排除的腹腔脓肿等），不论孕早、中、晚期均应行手术治疗。在孕早期进行手术治疗的风险比孕中期要高。因孕晚期具有早期胎儿娩出风险，其在手术技术方面则更具有挑战性，择期手术应推迟到分娩后。

4 粪菌移植（FMT）治疗

随着IBD治疗的进展，FMT已成为新的关注热点。FMT是指一种将健康人肠道功能菌群分离后移植到患者肠道内，通过重建患者肠道菌群而治疗疾病的方法。

有文献报道，IBD患者肠道内菌群多样性下降30%～50%[27]。迄今为止，FMT用于治疗IBD的报道较少。既往有6例严重、复发型UC患者接受FMT治疗后出现临床、内镜及组织学好转。Anderson等[28]开展的一项纳入17篇病例报道共41例IBD患者的系统评价指出，FMT可使63%的IBD患者出现临床缓解，76%的患者可停用IBD相关药物且消化系统症状减少。目前，关于FMT用于妊娠合并IBD患者的治疗尚为空白，从其作用机制来讲，FMT对妊娠合并IBD患者似乎是安全的。FMT对妊娠合并IBD的治疗有待进一步探讨。

[1]Hartman C，Eliakim R，Shamir R.Nutritionalstatusand nutritional therapy in inflammatory bowel disease[J].World JGastroenterol，2009，15（21）：2570-2578.

[2]Habal FM，Huang VW.Review article：a decision-makingalgorithm for the management of pregnancy in the inflammatory bowel disease patient[J]. AlimentPharmacol Ther，2012，35（5）：501-515.

[3]Grivceva Stardelova K，Misevska P，Zdravkovska M，etal.Total parenteral nutrition in treatmentofpatientswith inflammatoryboweldisease[J].Prilozi，2008，29（1）：21-43.

[4]RahimiR，Nikfar S，Rezaie A，etal.Pregnancy outcome in women with inflammatory bowel disease following exposure to 5-aminosalicylic aciddrugs：ameta-analysis[J].Reprod Toxicol，2008，25（2）：271-275.

[5]GastalGR，Moreira S，Noble CF，etal.Toxicity ofazathioprine：why and when analysis of the prevalence of polymorphism in Joinville，SC，Brazil[J]. Arq Gastroenterol，2012，49（2）：130-134.

[6]Jharap B，de Boer NK，Stokkers P，etal.Intrauterine exposure and pharmacology of conventional thiopurine therapy in pregnant patientswithinflammatory boweldisease[J].Gut，2014，63（3）：451-457.

[7]Van Assche G，Dignass A，Reinisch W，etal.The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn′s disease：specialsituations[J].JCrohnsColitis，2010，4（1）：63-101.

[8]Cohen RD，Stein R，Hanauer SB.Intravenous cyclosporin in ulcerative colitis：a five-year experience[J].Am JGastroenterol，1999，94（6）：1587-1592.

[9]Lichtiger S.Treatmentofchoice for acute severe steroid-refractory ulcerative colitis is cyclosporine[J].Inflamm BowelDis，2009，15（1）：141-142.

[10]Baumgart DC，Sturm A，Wiedenmann B，etal.Uneventful pregnancy and neonatal outcomewith tacrolimus in refractory ulcerative colitis[J].Gut，2005，54（12）：1822-1823.

[11]Swaminath A，Taunk R，Lawlor G.Use ofmethotrexate in inflammatory boweldisease in 2014：AUser′sGuide[J].World JGastrointestPharmacol Ther，2014，5（3）：113-121.

[12]白明贵，洒荣桂.沙利度胺的临床研究进展[J].癌症进展，2009，7（5）：515-518.

[13]Seinen ML，de Boer NK，van Hoorn ME，etal.Safe use of allopurinoland low-dosemercaptopurine therapy during pregnancy in an ulcerative colitis patient[J].Inflamm BowelDis，2013，19（3）：E37.

[14]FazalMW，DoogueMP，LeongRW，etal.Allopurinoluse in pregnancy in three women with inflammatory bowel disease：safety and outcomes：a caseseries[J].BMCGastroenterology，2013，13：172.

[15]Mashukova A，Wald FA，Salas PJ，etal.Tumornecrosis factoralpha and inflammation disrupt the polarity complex in intestinalepithelial cellsby a posttranslationalmechanism[J].MolCellBiol，2011，31（4）：756-765.

[16]Hviid A，Molgaard-Nielsen D.Corticosteroid use during pregnancy and risk oforofacialclefts[J].CMAJ，2011，183（7）：796-804.

[17]Khan AA，RodriguezA，Kaakinen M，etal.Does in uteroexposure to synthetic glucocorticoids influence birth-weight，head circumference and birthlength?A systematic review of current evidence in humans[J].Paediatr PerinatEpidemiol，2011，25（1）：20-36

[18]Parameswaran N，Patial S.Tumor necrosis factor-αsignaling inmacrophages[J].Crir Rev EukaryotGene Expr，2010，20（2）：87-103.

[19]Peyrin-Biroulet L.Anti-TNF therapy in inflammatory bowel diseases：a huge review[J].MinervaGastroenterolDietol，2010，56（2）：233-243.

[20]Mendoza JL，Anreu MT.Biologicalmarkers in inflammatory boweldisease：Practical consideration for clinicians[J].GastroenterolClin Biol，2009，33 Suppl3：S158-173.

[21]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年，广州）[J].中华消化杂志，2012，32（12）：796-813.

[22]Lichtenstein GR，Feagan BG，Cohen RD，etal.Serious infection andmortality in patientswith Crohn′s disease：more than 5 years of follow-up in the TREAT registry[J].Am JGastroenterol，2012，107（9）：1409-1422.

[23]CheentK，Nolan J，Shariq S，etal.Case Report：Fatal case ofdisseminated BCG infection in an infantborn to amother taking infliximab for Crohn′s disease[J].JCrohnsColitis，2010，4（5）：603-605.

[24]JürgensM，Brand S，Filik L，etal.Safety of adalimumab in Crohn′s diseaseduring pregnancy：case reportand review of the literature[J].Inflamm BowelDis，2010，16（10）：1634-1636.

[25]Nørgård B，Hundborg HH，Jacobsen BA，etal.Disease activity in pregnantwomen with Crohn′s disease and birth outcomes：a regional Danish cohortstudy[J].Am JGastroenterol，2007，102（9）：1947-1954.

[26]Hellwig K，Haghikia A，Gold R.Pregnancy and natalizumab：resultsofan observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment[J].MultScler，2011，17（8）：958-963.

[27]de VosWM，de Vos EA.Role of the intestinalmicrobiome in health and disease：from correlation to causation[J].NutrRev，2012，70 Suppl1：S45-56.

[28]Anderson JL，Edney RJ，Whelan K.Systematic review：faecal microbiota transplantation in themanagement of inflammatory bowel disease[J].AlimentPharmacol Ther，2012，36（6）：503-516.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.020

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1009-5519（2015）09-1334-04

2014-11-28

2014-12-0）

朱玉霞（1987-），女，重庆铜梁人，硕士研究生，主要从事消化内科临床工作；E-mail：zhuyuxiawymm@126.com。

吴小翎（E-mail：cywuxiaoling@yahoo.cn）。