糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染临床诊治分析

何丽蓉，况九龙，曾林祥



·临床诊疗提示·

糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染临床诊治分析

何丽蓉，况九龙，曾林祥

目的 分析糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染临床诊治过程，提高对糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染的诊治水平。方法 复习南昌大学第二附属医院2013年11月确诊1例糖尿病合并侵袭性肺曲霉感染患者的临床资料及国内外相关文献，对侵袭性肺曲霉菌感染危险因素、早期诊断时间、血清学、胸部影像学以及药物治疗等方面进行分析。结果 患者有2型糖尿病病史，胸部CT提示两肺多发结节影，晕轮征及多发空洞，肺组织化学染色阳性，肺组织发现曲霉菌丝，明确诊断为侵袭性肺曲霉菌感染，卡铂芬净联合伏立康唑补救治疗，患者临床治愈。结论 糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染早期诊断非常困难，病死率高,临床医师需提高认识,充分结合患者危险因素、血清学及早期胸部影像学检查诊断侵袭性肺真菌感染，抗真菌药物的联合运用可作为真菌感染的补救治疗方法，降低患者死亡风险。

侵袭性肺曲霉菌病；糖尿病；诊断；治疗

何丽蓉，况九龙，曾林祥 .糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染临床诊治分析[J].中国全科医学，2015，18(21)：2577-2580，2583.[www.chinagp.net]

He LR,Kuang JL,Zeng LX.Clinical diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillus infection complicated with diabeties[J].Chinese General Practice，2015，18(21)：2577-2580，2583.

糖尿病是继癌症、心脑血管病之后的常见病、多发病，我国是全球糖尿病第二大国，发病率有上升趋势。而侵袭性真菌感染常发生在有严重基础疾病的患者，如糖尿病、恶性肿瘤，获得性免疫缺陷综合征、慢性阻塞性肺疾病患者。感染与糖尿病的病情加重互为因果，糖尿病继发真菌感染发病率高，且糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染病死率高，即使采取早期治疗，患者治愈率仍不到50%[1]。如何对此疾病做到早诊断，早治疗，降低病死率，南昌大学第二附属医院就2013年11月确诊的1例因糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染患者的诊治过程进行总结，现报道如下。

1 病例简介

患者，男，64岁。因“发热5 d，胸痛2 d伴咯血”于2013-10-08 入院就诊。患者入院前5 d无明显诱因出现发热，体温最高39 ℃，以夜间为主，伴咳嗽、咳黄脓痰，痰中带血。2 d前出现左侧胸背痛，咳嗽时加重，2013-10-07于当地医院进行胸部CT提示：两肺多发团块影。抗感染治疗无效，为进一步治疗转入本科室。患者2型糖尿病病史1年，使用重组人胰岛素注射液(甘舒霖)降糖治疗，近期血糖控制情况不详。有高血压病史。入科后查体示：体温38 ℃，脉搏80次/min，呼吸频率：20次/min,血压110/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。皮肤潮湿，扶入病房，慢性病容，胸廓呈桶状，肋间隙增宽，两肺可闻及少许湿啰音。入院诊断：(1)肺部感染；(2)2型糖尿病；(3)高血压。

入科后完善相关检查。血常规：白细胞计数19.11×109/L，中性粒细胞分数0.87，红细胞沉降率 87 mm/1 h，C反应蛋白 182.0 mg/L，糖化血红蛋白9.6%，降钙素原0.70 μg/L；肿瘤四项阴性；抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阴性；一般细菌涂片、结核菌涂片、真菌涂片阴性。肝功能：总蛋白49 g/L，清蛋白22 g/L；肾功能正常；尿液分析正常；血培养阴性，血1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)、半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM试验)、HIV+梅毒阴性。住院期间餐后2 h血糖波动在13～33 mmol/L。

治疗过程：入科后考虑肺部感染，尤其是肺部真菌感染，2013-10-09(入院第2天)经验性予以口服伏立康唑(首剂量400 mg,1次/12 h,从第2天开始200 mg/d，1次/12 h)联合左氧氟沙星静脉滴注治疗，患者持续发热，体温波动在38.2～39.2 ℃，痰为咖啡色，伴左侧胸痛。2013-10-12加用万古霉素静脉滴注抗感染治疗，继续口服伏立康唑，仍持续发热，最高体温39.0 ℃。2013-10-16停用左氧氟沙星，改用美罗培南静脉滴注抗感染治疗。2013-10-18胸部CT提示两肺多发结节，晕轮征，多发空洞(见图1)，仍不排除肺真菌感染的可能。停用万古霉素、美罗培南，改用伏立康唑(200 mg，1次/12 h)联合卡铂芬净(首剂量70 mg，以后50 mg/d)静脉滴注。2013-10-18行支气管镜检查，经支气管镜分泌物涂片示：一般细菌涂片见阳性双球菌，未见真菌、结核菌，病理提示慢性炎症，过碘酸雪夫染色(PAS)阴性,过碘酸六胺银染色(PASM)阴性,抗酸染色阴性。患者仍持续高热，体温波动在39.0～39.2 ℃。2013-10-22痰培养见阴沟肠杆菌，仅对左氧氟沙星及丁胺卡那霉素敏感，且多次痰涂片见革兰阴性杆菌，在联合原抗真菌治疗基础上加用左氧氟沙星及丁胺卡那静脉滴注抗感染治疗。2013-10-24患者仍高热，咯咖啡色血痰，家属要求抗结核治疗，在兼顾抗真菌治疗及家属签知情同意书的情况下于2013-10-24予以左氧氟沙星、丁胺卡那静脉滴注，异烟肼及利福平口服抗结核治疗。2013-10-28再次复查胸部CT提示病灶有所吸收，两肺多发空洞有融合、缩小趋势(见图2)。2013-10-30患者体温有下降趋势，最高体温38.4 ℃，咳黄脓痰，精神较前好转。2013-10-31再次行支气管镜检查，患者在此之间症状逐渐改善。2013-11-03支气管病理提示真菌感染，PAS染色阳性、PASM染色阳性，抗酸染色阴性，曲霉菌阳性(见图3)，刷检痰病原体未见异常，遂停用抗结核药物。2013-11-04再次复查胸部CT提示病变有吸收趋势(见图4)。最终诊断：侵袭性肺曲霉菌感染。2013-11-06患者无发热，改用口服伏立康唑抗真菌治疗。后期随访：2014年4月电话随访患者，无咳嗽、咳痰，无咯血，精神、食欲及活动能力正常。

2 讨论

患者1年前诊断为2型糖尿病，入院后检测糖化血红蛋白为9.6%，表明患者近1个月处于高血糖未控制状态，根据发热、咳嗽、咯血及胸痛等临床症状，胸部CT影像学提示两肺多发结节影伴空洞以及未控制2型糖尿病的宿主危险因素，临床拟诊断为侵袭性原发性肺真菌感染。入院后第2天即予以经验性治疗，采用伏立康唑口服，并采用万古霉素联合美罗培南大包围，进行诊断性抗结核治疗。换用伏立康唑联合卡铂芬净抗真菌治疗，2次支气管镜检查积极获得肺组织病理学依据，临床最终确诊为侵袭性肺曲霉菌感染。结合本例患者的诊治过程，给临床医师提出以下思考：

注：箭头所示为结节

图1 2013-10-18胸部CT提示两肺多发结节，晕轮征，多发空洞

Figure 1 Chest CT on 18 October 2013 showed nodular shadows,halo sign and multiple cavitates： both lungs multiple nodules,multiple hollow

图2 2013-10-28复查胸部CT提示病灶有所吸收

注：A为过碘酸雪夫染色(PAS)阳性(×100)，B为过碘酸六胺银染色(PASM)阳性(×400)，C为曲霉菌阳性(银染色，Bar=10 μm)

图3 肺组织染色

Figure 3 Lung tissue staining

图4 2013-11-04复查胸部CT提示病变有吸收趋势

2.1 糖尿病是否作为侵袭性肺真菌病的危险因素? 2006年Cornillet等[1]报道，糖尿病合并酮症酸中毒、吸收障碍引起的营养不良、慢性阻塞性肺疾病等是新的侵袭性肺真菌病的危险因素，但在我国肺真菌感染治疗指南[2]中，宿主因素的条目里未纳入糖尿病作为危险因素，其可能原因是因为目前尚无大量的多中心随机对照试验明确糖尿病是侵袭性肺真菌病的独立危险因素。但有研究发现，糖尿病患者并发医院感染危险因素中，主要的病原体为真菌和革兰阴性杆菌，真菌比例为43.37%，其感染发生的主要部位为肺部[3]，此研究虽然未明确真菌感染的类型，却说明未控制的糖尿病患者感染同免疫低下的患者病原体可能类似。据报道，糖尿病患者存在免疫系统异常，如髓过氧化物酶缺乏症、白细胞功能障碍(趋化作用、吞噬作用及细胞内杀伤作用受损)、血清补体缺陷、巨噬细胞功能明显降低[4]。高血糖状态下，血液渗透压增高，抑制了中性粒细胞的吞噬功能，使机体对感染的抵抗力降低；另外，高血糖环境促进了真菌的生长繁殖，清除功能的降低和有利的生长环境，使糖尿病患者易继发真菌感染。近年来糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染的报道增多，据统计，比一般人群发病率高出3～4倍[2]，故糖尿病继发真菌感染在糖尿病感染性疾病中占有重要地位。当免疫功能正常，宿主感染真菌时，首先启动固有性免疫应答，迅速发挥抗真菌作用。多数情况下，固有性免疫应答即可清除真菌，防止临床真菌病的发生。但免疫低下的患者则不能完全清除真菌，因此将糖尿病或未控制糖尿病列为发生侵袭性肺曲霉菌感染的宿主危险因素需要进一步研究。

2.2 早期诊断在侵袭性肺曲霉菌感染中的意义 临床上侵袭性肺曲霉菌感染诊断十分困难，容易误诊、漏诊及过度诊断，诊断依赖于细菌学、血清学及组织病理学，前两种是后者的补充，组织病理学虽可以明确真菌的种、属，但研究发现，侵袭性肺曲霉菌感染从症状到确诊的中位时间为9 d(2～14 d)，且常是组织病理学的获得滞后于临床治疗过程，而侵袭性肺曲霉菌感染提倡早诊断，因为早期明确诊断才可以改善患者预后，降低病死率[5-7]。侵袭性肺曲霉菌感染的病死率维持在60%～100%，通过积极有效地治疗，其死亡风险仍在50%以上，尤其是患有血液系统疾病及器官移植的患者。对于侵袭性肺曲霉菌感染治疗，如果从侵袭性肺曲霉菌感染首发症状到初始治疗超过10 d，病死率则为90%以上[8]。因此，侵袭性肺曲霉菌感染诊治指南[2]提出拟诊、临床诊断、确诊3步，治疗包括经验性治疗、抢先治疗及靶向治疗3种方法。因此，患者有血糖未控制的宿主危险因素，糖尿病未控制状态下高血糖所致的血液高渗状态抑制白细胞吞噬功能，细胞免疫功能低下，为真菌感染的好发因素，胸部影像学多发病变，临床拟诊为侵袭性肺曲霉菌感染，本例患者抗真菌治疗持续到从入院的第2天到确诊时间共26 d，临床症状改善时间为27 d，早期诊断及抗真菌治疗的坚持对此患者的预后起到关键作用。

2.3 血清学、胸部CT在侵袭性肺曲霉菌感染中的地位 侵袭性肺曲霉菌感染的诊断依赖病原学、血清学及组织病理学。曲霉菌在大自然中存在，气道病原学检查明确感染或者定植较困难。而血清学检测价值十分有限，本例患者G试验、GM试验阴性，其原因可能为侵袭性肺曲霉菌感染患者多存在免疫功能低下或缺陷,难以产生免疫应答。正常人产生免疫应答需2～3周，G试验灵敏度为76.3%～97.0%，但特异度仅为7.0%，1周诊断价值十分有限(P=0.002),持续动态监测1个半月后，特异度为87%[9]。因此，血清学检查对早期诊断侵袭性肺曲霉菌感染是不理想的标志物。有研究认为，胸部CT是早期诊断侵袭性肺曲霉菌感染的一种简便、快速的重要方法，可为早期经验性治疗提供依据[9]。胸部CT提示晕轮征能早期发现真菌感染依据,在真菌感染患者中，60.9%患者胸部CT发现晕轮征,尤其是患病的第1周,通过这种早期影像学变化,可将确诊时间提前到(7.0±1.9)d[10]。侵袭血管与支气管源性播散是侵袭性肺曲霉菌感染致病的重要病理过程。侵袭血管胸部CT的表现包括大结节、肺肿块影以及伴随征象(如晕轮征、中央低密度征和新月征等)。有学者认为，免疫功能不同的患者，侵袭性肺曲霉菌感染胸部CT表现是不同的，如血液肿瘤患者合并侵袭性肺曲霉菌感染时早期多出现侵袭血管改变；而非免疫缺陷患者在影像学呈进展性变化，早期可正常，异常表现可在2周后出现，出现磨玻璃、小结节支气管侵袭影像学病变，3～4周可出现典型表现，包括双肺多发斑片，实变伴空洞影[11]。本例患者发病1周左右在早期影像学上即出现多发大结节合并空洞，晕轮征改变,同时因为具备2型糖尿病危险因素，因此临床上采取积极的经验抗真菌治疗是适宜的，而且一直持续到最后，本例患者胸部CT检查起到重要的作用。因此，对于有宿主危险因素的患者，真菌感染多为动态的变化过程,每周1～2次复查胸部CT是必要的，动态监测血清学指标协助诊治，可早期发现真菌感染,指导早期治疗。

2.4 对于侵袭性肺曲霉菌感染治疗早期抗真菌方案的选择 早期诊断、治疗是改善侵袭性肺曲霉菌感染预后的唯一方法。有研究分析我国近20年来发表的关于肺曲霉菌感染的文献，发现死亡患者全部为侵袭性肺曲霉菌感染[12]。因为侵袭性肺曲霉菌感染多继发于免疫缺陷患者，治疗十分困难，但通过早期治疗，仍有半数患者病情可得到控制。如何进行早期治疗，具体方案如何？棘白霉素药物与多烯类、三唑类衍抗真菌药物的作用机制、作用靶位不同，棘白霉素作用于真菌细胞壁、三唑类作用于真菌细胞膜阻止细菌的增殖，目前两者联合用药成为研究热点。伏立康唑取代传统的两性霉素B成为侵袭性肺曲霉菌感染治疗的一线方案，伏立康唑已经作为侵袭性肺曲霉菌感染治疗的首选方案(A类依据)[13]。需了解的是，伏立康唑治疗有效的血药浓度在1.0～5.5 μg/ml,疗效与药物浓度有关，在区间范围内，疗效与药物浓度呈正比，因为伏立康唑无论口服还是静脉用药，药物浓度对治疗均十分重要，伏立康唑800 mg可达到有效的药物浓度。除药物浓度外，基础疾病也决定着患者疗效。基础疾病的不同,伏立康唑治疗的有效性不同，其在血液系统疾病中的有效性为38%，在非免疫缺陷患者中为59%[12]。卡铂芬净作为侵袭性肺曲霉菌感染的临床用药，6周改善率为67%，12周改善率为53%，仍属于一线用药(C类依据)；对于侵袭性肺曲霉菌感染患者，先做抗真菌治疗后临床仍发生治疗无效的患者，原因可能为病原体对抗真菌药物的抵抗、抗真菌药物的浓度不够以及宿主的基础状态等。如何改善治疗效果，联合治疗是新的治疗选择。有研究认为，伏立康唑联合卡铂芬净治疗血液系统疾病及干细胞移植引起的侵袭性肺曲霉菌感染可改善患者的预后，减少患者病死率，可作为有前景的补救治疗方案[14]。动物实验研究认为，伏立康唑联合卡泊芬净可减低感染真菌动物的病死率[14]。本例糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染患者开始采取伏立康唑口服，用药无效可能原因为药物浓度不够以及曲霉菌负荷过重。糖尿病宿主的免疫能力降低，易引发深部真菌感染，而真菌感染又使糖尿病加重，二者相互影响，形成恶性循环。抗真菌治疗的原则为严重感染的治疗应联合应用具有协同作用的抗真菌药物，以增强疗效并延缓耐药菌株的产生。患者在改用静脉联合的补救治疗后症状改善，因此抗真菌药物治疗时，监测抗真菌药物的有效浓度以及补救治疗方案值得后期探究。

综合此糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染患者的整个治疗过程，笔者认为虽然国内指南未将糖尿病作为侵袭性肺曲霉菌感染发生的宿主危险因素，鉴于糖尿病未控制的感染病原体以及免疫功能缺陷，感染的病原体需考虑真菌感染，根据短期内动态复查胸部CT有利于早期诊断，动态监测血清学指标协助诊断，伏立康唑作为抗真菌治疗的首选方案，需监测抗真菌药物浓度，抗真菌联合的补救治疗可作为改善患者预后的最后措施，侵袭性肺曲霉菌感染联合宿主危险因素需早期诊断、早期治疗，以改善患者预后。

[1]Cornillet A,Camus C,Nimubona S,et al.Comparison of epidemiological，clinical，and biological features of invasive asperginosis in neutropenic and nonneutropenie patients：a 6-year survey[J].Clin Infect Dis，2006，43(5):577-584.

[2]Zhou Y,Li Q,Gao Y.The research progress of diabetes with invasive fungal infections[J].Journal of Clinical Pulmonary Medicine，2008,13(7):876-878.(in Chinese) 周阳,李青,高阳.糖尿病与侵袭性真菌感染的研究进展[J].临床肺科杂志,2008,13(7):876-878.

[3]Wang XY，Zhu HY，Sun LG，et al.Risk factors of nosocomial infection in patients with diabetes mellitus [J].Chinese Journal of Nosocomiology,2005,15(3):282-284.(in Chinese) 王小岩,朱会英,孙立贵，等.糖尿病并发医院感染的危险因素研究[J].中华医院感染学杂志,2005,15(3):282-284.

[4]孙磊,陈丽.糖尿病并发感染的机制[J].山东医药,2004,44(13):57.

[5]Rello J,Esandi ME,Mariscal D,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease：report of eight cases and review[J].Clin Infect Dis，1998，26(6)：1473-1475.

[6]Barberán J,Mensa J.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Rev Iberoam Micol，2014，31(4):237-241.

[7]Clancy CJ,Nguyen MH.Acute community-acquired pneumonia due to Aspergillus in presumably immunocompetent hosts：clues for recognition of a rare but fatal disease[J].Chest，1998，114(2)：629-634.

[8]Patterson TF,Kirkpatrick WR,White M,et al.Invasiv easpergillosis：disease spectrum，treatment practices and outcome[J].Medicine，2000，79(4) ：250-260.

[9]徐思成,董旭南,拜合提尼沙·吐尔地，等.侵袭性肺曲霉病的初次CT特点[J].中华危重病急救医学,2013,25(4):229-232.

[10]Vandewoude KH,Blot SI,Depuydt P,et al.Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill patients[J].Crit Care，2006，10(1):R31.

[11]Greene RE,Schlamm HT,Oestmann JW,et al.Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis：clinical significance of the halo sign[J].Clin Infect Dis，2007，44(3):373-379.

[12]Zhang ZL,Chen BY.Domestic gather of analysis on clinical data of pulmonary aspergillosis in recent 20 years[J].International Journal of Respiration，2009，29(4):193-196.(in Chinese) 张泽丽,陈宝元.国内20年肺曲霉菌病临床资料汇总分析[J].国际呼吸杂志,2009,29(4):193-196.

[13]Walsh TJ,Anaissie EJ,Denning DW,et al.Treatment aspergillosis clinical practice guidelines of the infectious diseaes society of America[J].Clin Infect Dis，2008，46(3)：327-360.

[14]中华内科杂志编辑委员会.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订) [J].中华内科杂志，2013，8(16)：704-709.

(本文编辑：李婷婷)

Clinical Diagnosis and Treatment of Invasive Pulmonary Aspergillus Infection Complicated With Diabeties

HELi-rong,KUANGJiu-long,ZENGLin-xiang.

DepartmentofRepiratoryMedicine,theSecondAffliatedHospitalofNanchangUniversity,Nangchang330006,China

Objective To review the clinical diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillus infection complicated with diabetes,and to improve the diagnosis and treatment level of invasive pulmonary aspergillus infection complicated with diabetes.Methods The clinical data of a case of invasive pulmonary aspergillosis complicated with diabetes in the Second Affliated Hospital of Nanchang University and related domestic and foreign literatures were reviewed,and the risk factors，early diagnosis time,serology,chest imaging and drug treatment of invasive pulmonary aspergillosis were analyzed.Results The patients had a history of type 2 diabetes.The chest CT showed nodular shadows,halo sign and multiple cavitates in both lungs,chemical staining of lung tissue was positive,aspergillus silk was found in lung tissue,so the case was clearly diagnosed as invasive pulmonary aspergillosis,after treatment with voriconazole and voriconazole,the case was clinically cured.Conclusion The early diagnosis of invasive pulmonary aspergillus infection complicated with diabetes is very difficult,the disease has high mortality.To raise diagnosis rate,clinicians should raise awareness of risk factors,serology and early chest imaging examination of invasive pulmonary fungal disease.The joint use of antifungal drugs can be used as the remedial treatment of fungal infections,thus the risk of death can be decreased.

Invasive pulmonary aspergillosis；Diabetes mellitus；Diagnosis；Therapy

330006江西省南昌市，南昌大学第二附属医院呼吸内科

何丽蓉，330006江西省南昌市，南昌大学第二附属医院呼吸内科；E-mail：ylhlr@163.com

R 587.1 R 563

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.21.018

2014-12-21；

2015-02-13)