老年患者术后认知功能障碍的研究进展

岳红红，董锡臣

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

老年患者术后认知功能障碍的研究进展

岳红红，董锡臣

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

老年人；麻醉；手术；认知功能障碍

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是老年患者手术后常见的并发症, 是指患者在麻醉或手术后出现精神活动、人格、社交活动以及认知能力等功能的变化,表现为记忆力、注意力及语言理解能力等的损害和社交能力的降低, 多见于接受大手术、急诊手术后的老年患者[1]。POCD发生率较高，有资料表明，60岁以上的患者行非心脏大手术后1周POCD的发生率为25.8%，3个月时为9.9%[2]。术后认知功能障碍可导致患者自理能力降低，严重影响生活质量，为社会家庭带来严重负担。本文旨在从POCD发生的可能机制、相关因素及治疗作一综述，为临床麻醉的实施及POCD 防治提供参考。

1 POCD发生的可能机制

POCD的发生与很多因素有关，如麻醉、手术、患者自身因素等，涉及各种中枢胆碱能系统紊乱、生化标志物(如 Aβ、Tau蛋白)、炎症反应、载脂蛋白 E基因(ApoE)等多个层面，目前机制尚不清楚。

1.1中枢胆碱能系统 乙酰胆碱(ACh)是一种中枢神经系统中常见的神经传导递质，在脑组织中分布广泛,中枢胆碱能系统不仅可以构成上行网状激活系统维持意识的觉醒，还可以通过海马区域参与学习、记忆、认知功能的调节，因此中枢神经胆碱能系统损害可能是各种原因导致认知功能障碍的共同途径。有研究证实老年人认知功能减退的主要原因归结为中枢胆碱能系统的退化[3-6]。

1.2脑神经元的损害 神经元特异性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白(S-100β蛋白是一种酸性钙结合蛋白,主要存在于神经胶质细胞和施旺细胞,当中枢神经系统细胞损伤时S-100蛋白从胞液中渗出进入脑脊液, 再经受损的血脑屏障进入血液)与神经元的损害有关。吴文海[7]在80例脑出血患者中发现有23例预后出现认知功能障碍，且其第3天NSE水平均显著高于预后认知功能正常者，这表明NSE与认知功能有较大关联。关正等[8]对血清S-100蛋白及NSE含量与心肺转流心脏瓣膜置换术后早期认知功能障碍的相关性研究，发现术后1 d POCD的发病率为46%,而清醒时间和术后即刻S-100蛋白含量的升高是术后1d发生POCD的危险因素。

Tau蛋白主要分布在大脑的额叶、颞叶、海马和内嗅区神经元以及外周神经的轴突内。Tau蛋白的过度磷酸化可导致神经元死亡，还可消耗正常Tau、微管相关蛋白-1(MAP1)和微管相关蛋白-2(MAP-2),进一步破坏微管导致神经元凋亡，从而导致认知功能减退[9-10]。

1.3细胞因子介导的炎症反应 中枢神经系统疾病的病理过程存在着炎症反应，而手术也可引起细胞因子介导的炎症反应。目前发现的细胞因子有多种,例如白细胞介素类(IL-1～IL-24)、肿瘤坏死因子类(TNF)以及转化生长因子类(TGF1-3)等，这些细胞因子可直接或间接透过血脑屏障，干扰神经系统，引起中枢神经系统炎性反应，从而造成认知功能受功能受损。Cao等[11]通过对手术创伤后的老年大鼠认知功能和神经炎症的研究发现，老年大鼠认知功能障碍的受损程度与海马组织中IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平成正相关。而Cibelli等[12]通过对IL-1β在术后认知功能障碍的作用的研究也发现，术后出现认知功能障碍的小鼠海马组织中的反应性小神经胶质细胞和IL-1β的转录和表达都增加，而经过预处理用IL-1受体拮抗剂和敲除IL-1受体基因的小鼠术后神经炎症反应和POCD均减轻。也就是说中枢系统的炎症反应的程度与POCD存在正相关。

Wu等[13]发现异氟醚麻醉时,大鼠神经元中的TNF、IL-1、IL-6、TNF释放增加,表明异氟醚麻醉可促进神经炎症反应的发生。 近年来研究发现米诺环素能显著改善动物术后的行为学变化[14],这表明阻断或降低炎症反应对防治POCD有较大作用[15]。

2 相关因素

2.1年龄 目前年龄被认为是 POCD 发生的确定性危险因素[16-17]，几乎所有的 POCD 临床研究都表明其发生与年龄相关。老年患者POCD发病率较高的原因与其本身的生理病理存在很多关联：①生理功能随着年龄的增加逐渐减退；②药代动力学和药效学随着年龄的增加也随之改变；③老年患者对麻醉药非常敏感，尤其是胆碱类药物；④年龄的增长本身就与记忆损伤有关。

2.2麻醉药物 麻醉药物无论是静脉麻醉药还是吸入麻醉药对术后认知功能都有一定的影响。林蕾等[18]将新生大鼠分为4组，分别注射氯胺酮、盐酸戊乙奎醚、氯胺酮+盐酸戊乙奎醚及生理盐水组，然后进行水迷宫训练，结果发现单用盐酸戊乙奎醚对新生大鼠空间学习记忆能力和海马CA3区突触素的表达无明显影响，而胺酮与盐酸戊乙奎醚合用比单用氯胺酮更能抑制新生大鼠空间学习记忆能力和海马CA3区突触素的表达，但随着年龄的增长以及适当的学习训练,突触素表达可增加至正常水平。Paule等[19]用氯胺酮静脉麻醉猕猴24 h后，长期观察发现氯胺酮可使灵长类动物的脑功能处于较长时间的抑制状态。田悦等[20]在七氟醚对Aβ淀粉样蛋白诱导的大鼠认知功能障碍及海马组织氧化应激反应的研究中发现，吸入2．6%七氟醚4 h可加重Aβ诱导的大鼠认知功能障碍。于丽丽等[21]对老龄大鼠进行七氟醚预处理：吸入2．4%七氟醚30 min，然后吸入空气30 min后行剖腹探查术，手术时间30 min；发现术后7 d七氟醚预处理的老龄大鼠可减轻术后认知功能障碍，其机制与调节钙稳态失衡，降低海马神经元凋亡有关。

2.3麻醉方式 麻醉方式对患者POCD影响存在较大争议，以往认为全身麻醉较局部麻醉发生率高,但是也有一些研究认为全身麻醉与局部麻醉发生POCD的概率比较差异无统计学意义。廖惠花等[22]在不同麻醉方法对老年患者术后早期认知功能影响的研究中表明：术后6 h，全麻组POCD发生率为46．7%，硬膜外组发生率为30%，这可能与全麻组患者术后全麻药的残留有关，残留的麻醉药能产生中枢神经系统活性改变有关，而术后6 d，全麻组与硬膜外2组比较差异无统计学意义。提示术后恢复早期的全身麻醉与整体的认知功能下降有关。

2.4术中管理

2.4.1低氧 中枢神经对低氧非常敏感，即使是轻度缺氧也会引起中枢神经递质释放减少，可导致与记忆有关的部位受损。Li等[23]通过青年和老年自发性高血压大鼠进行脑组织血氧监测和缺氧敏感的基因和蛋白质测定，利用视觉空间记忆和学习的Morris水迷宫试验，发现老年大鼠全缺氧与认知功能障碍呈正相关。

2.4.2低血压 麻醉和手术期间低血压与低灌注会导致海马神经元的损害。王改梅等[24]在全麻手术进行控制性降压的研究中发现，低血压可诱导海马不同区域促炎细胞因子表达，导致海马神经元的凋亡。

2.5麻醉深度 脑电双频指数(BIS)是目前以脑电来判断镇静水平和监测麻醉深度的一种方法。BIS值的范围在0～100，0表示完全没有脑电活动，100表示清醒状态下的脑电活动。一般认为，BIS在65～85 时，患者处于镇静状态；40～65时处于麻醉抑制状态；40以下时，大脑皮质处于爆发抑制状态。边步荣等[25]对老年患者在全身麻醉下行腹腔镜胆囊切除术的研究中发现，术后早期可发生不同程度的POCD，术中BIS 值维持在40～49之间可减少POCD的发生。

2.6术后疼痛 为了提高术后生活质量，患者对术后镇痛的要求日渐增多，也越来越接受多模式镇痛。郑羡河等[26]选择期行股骨头或全髋关节置换术的老年患者60例，年龄69～83岁，在术前给帕瑞昔布钠40 mg镇痛可降低老年患者POCD的发生。Cohendy[27]研究发现术后采用硬膜外镇痛相比静脉阿片类药物镇痛可以减少POCD的发生。

3 POCD防治

目前老年人POCD的发病机制尚不清楚，因此只能从POCD的相关因素着手，在围术期加以预防及处理。提高对POCD的认识，一旦发现患者出现认知障碍，立即吸氧， 维持血氧饱和度大于95%；密切监测血压，及时纠正水电解质紊乱，停用可疑药物，给予拟胆碱药及胆碱酯酶抑制剂、钙拮抗剂，并镇静治疗，必要时给予催眠镇静药物。

中西医兼顾，在西医的基础上发挥中医针刺辅助镇痛，减少麻醉药用量，患者苏醒快，有利于提高手术过程中脑部的供血与供氧，减少脑部功能的损伤的优势，减少术后POCD的发生。传统医学针刺应用广泛，也是重要治疗手段。有研究报道针刺可改善脑组织血流动力学[27]；可以抑制小胶质细胞激活，减轻氧化应激[28]；上调血管内皮生长(VEGF)因子蛋白表达[29]；抑制细胞因子IL-1β、TNF-α的产生[30]；发挥脑保护作用，减轻神经功能缺损，可改善认知、学习、记忆功能[31-33]。

4 展 望

近年来对POCD的研究很多，但其在流行病学、病因学、发病机制、治疗和预防等方面均存在众多未知领域，进行更深入的研究，以便对POCD获得较全面的了解，降低其发生率，提高患者术后的生活质量可能是今后的主要方向。而中、西医兼顾，也许对POCD的防治会有较大探索空间。

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董锡臣,E-mail：gamhdongxc@aliyun.com

中国中医科学院广安门医院所级基金资助项目(2014s293)

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2014-12-30