RECK、MMP-9及VEGF与子痫前期关系的研究进展

李善凤，花茂方，陈海霞

(江苏省连云港市妇幼保健院，江苏 连云港 222000)

综 述

RECK、MMP-9及VEGF与子痫前期关系的研究进展

李善凤，花茂方，陈海霞

(江苏省连云港市妇幼保健院，江苏 连云港 222000)

子痫前期；RECK；MMP-9；VEGF

子痫前期(PE)是一种严重的妊娠特有多系统疾病，是引起孕妇和围生儿死亡的主要原因之一，其发病机制尚未完全阐明，临床表现为高血压、蛋白尿、水肿，严重危害母婴健康。对其病因的认识一般认为是免疫机制、滋养细胞浅着床、血管内皮细胞损伤、胎盘及蜕膜血管形成不良等。滋养细胞浅浸润母体子宫的螺旋小动脉导致螺旋小动脉重铸不良，使胎盘缺氧缺血，导致妊娠高血压疾病的发生。目前研究发现，妊娠时，血管内皮生长因子(VEGF)及其受体在母体、胎儿、胎盘中均有表达，对受精、着床、胎盘血管形成及胎儿生长发育等有重要作用。RECK 基因是近年来发现的一种新型基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，子痫前期与胚胎着床过程中滋养细胞浸润、增殖、分化、胎盘血管的形成能力受累有关，而MMPs及其抑制物是胚胎植入、胎盘形成及子宫螺旋动脉重铸等过程中的重要酶类[1]。现将它们的关系综述如下。

1 RECK 基因、MMP-9和子痫前期的关系

1.1RECK基因结构与表达 RECK基因是1998年日本学Takahashi等[2]发现的一种新的MMPs抑制剂。它是由v-Ki-ras基因转染到小鼠的纤维原细胞(NIH/3T3)，经过克隆，在cDNA表达中分离得到的，定位于9p12—13，含2 201个碱基对，编码由971个氨基酸构成的糖蛋白(相对分子量为110 kD)。RECK蛋白含有3个类丝氨酸蛋白水解酶抑制因子(SPI)功能区及2个表皮生长因子样氨基酸重复序列，5个潜在的糖基化位点，通过羧基末端的GPI锚定位点，与细胞膜紧密相连。RECK基因广泛表达于人体各个正常器官组织，其适时适量表达对于人体的正常发育如胚胎期血管、肌管的形成等有重要作用。RECK在正常妊娠的早、中、晚孕胎盘组织均有表达，并随孕周增加而增加。

1.2MMP-9的结构与表达 MMPs是一组依赖于Zn、Ca或Mg等金属离子的蛋白水解酶家族，能够降解细胞外间质中多种成分(如胶原、纤维连接蛋白、蛋白多糖等)和基底膜组成，因此称之为金属蛋白酶[3]。MMPs在人体内分布广泛，影响着新生血管的形成过程，参与创伤的修复，参与了月经周期的变化、胚泡的植入、胎盘的形成、产程发动、宫颈扩张及分娩期胎膜破裂等一系列生殖过程[4]。

1.3RECK基因、MMP-9和子痫前期的关系 研究表明，RECK基因能在转录后水平至少抑制3种MMP，即MMP-2，MMP-9及MT1-MMP，进而抑制肿瘤的血管形成及转移，纯化的RECK蛋白与MMP-9结合，可抑制MMP-9的蛋白水解活性[5]。RECK可能通过减少MMP-9从细胞的分泌和直接抑制它的酶活性，2种途径对MMP-9进行负调节。MMPs活化的蛋白水解反应发生在细胞表面，因此膜锚定对于RECK抑制MMP-9释放可能是一个必要条件。突变溶解型hRECK△C 蛋白(缺少COOH末端GPI锚定区域但仍有浸润抑制活性)不能抑制MMP-9的释放，但是转染到HT1080细胞系中或者从外部加到细胞中它仍能抑制浸润[6]。胎盘发育中，滋养细胞生理浸润过程有助于在母胎循环系统间建立有效的生理交换。滋养细胞起源于胚泡的外层，孕早期浸润母体子宫蜕膜，然后到达子宫浅肌层的螺旋动脉，取代螺旋动脉血管内皮细胞，降解血管平滑肌及弹力纤维，由无收缩功能的纤维蛋白样物质取代，管腔增大，管壁变薄，从而使血流阻力下降，满足胎盘、胎儿生长发育，这个过程称为“血管重铸”。该过程需要滋养层细胞的浸润作用。有研究结果显示MMP-9主要表达于胎盘滋养细胞中，且在子痫前期患者胎盘滋养细胞中， MMP-9表达与正常胎盘相比显著下降，由于滋养细胞分泌MMP-9下降，降解子宫内膜基质成分及基底膜的能力下降，间接对滋养细胞侵入的调控下降，使滋养细胞侵入受损，滋养细胞浸润能力下降促使绒毛的发育不良和螺旋小动脉的“血管重铸障碍”，同时可能导致胎盘血管壁弹性下降，血流速度减慢，最终导致胎盘浅着床、血流灌注不足。子痫前期的发病原因可能与侵入性滋养细胞分化减少，细胞侵入不足，致螺旋动脉重建障碍，致绒毛间隙血流减少，蜕膜和胎盘组织的缺血损害有关[7]。国内外许多学者都证实子痫前期的发生与滋养细胞的浸润行为密不可分的。研究显示，子痫前期患者胎盘滋养细胞MMP-9表达与正常胎盘相比显著下降，这正体现了子痫前期患者滋养细胞浸润能力的下降[8]。因此RECK基因的高表达，MMPs-9的低表达是引起子痫前期的部分原因。

2 VEGF和子痫前期的关系

2.1VEGF的结构与表达 VEGF于1989年由Ferrar等从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首次纯化出来并命名。它是一种肝素结合生长因子，是以二硫键结合而成的二聚体糖蛋白，分子量在34～45 kD，VEGF与其特异性受体结合并发挥相应的生物学功能。VEGF作为特异性的血管内皮有丝分裂原，能诱导子宫内膜血管生成，形成可容受的内膜，供胎盘植入[9]。它是一种可强烈促进内皮细胞分裂、增殖、迁移及浸润的内皮细胞有丝分裂原，与血管形成及维持内皮细胞功能密切相关[10]。妊娠时， VEGF及受体在母体、胎儿、胎盘中均有表达，且强表达于胎盘部位，对受精、着床、胎盘血管形成及胎儿生长发育等有重要作用。

2.2RECK基因、VEGF和子痫前期的关系 VEGF是唯一对血管形成具有特异性的一种生长因子。Anteby等[11]认为VEGF通过刺激滋养细胞u-PA、PAI-1、MMP9的活性，可以调节滋养细胞的侵袭能力，从而影响母体胎盘循环构建。Lash等[12]通过调查VEGF在调节绒毛外滋养细胞的侵入作用时，提出VEGF能抑制滋养细胞的侵入。RECK 基因与血管生成密切相关，Taku等[13]的研究中表明RECK基因表达的恢复可抑制肿瘤的侵袭、转移和血管发生；其后对53例结直肠癌患者用免疫组化法检测RECK 和MMP-9的表达水平，其中33例样本采用明胶酶谱法评估MMP-2和MMP-9的活化程度，亦同时检测微血管的密度和VEGF的表达。结果显示RECK/MMP-9高的患者，其血管的密度明显减少。在RECK 基因敲除的小鼠胚胎期，虽然有新生血管形成，但血管的成熟受到明显抑制。RECK基因不表达，MMPs过度表达使细胞外基质降解，降低血管周围组织的完整性，利于血管生成；RECK基因的高度表达，MMPs活性被抑制，细胞外基质不能被大量降解，会抑制血管生长和新生血管生成。在子痫前期中，母体血液的胎盘生长因子降低，直接或间接影响其他血管生长因子，引起胎盘血管异常。微血管的密度及VEGF的表达与RECK 的表达负相关。但这种负相关只有在VEGF高表达时才发生，即RECK可抑制由VEGF介导的血管生成。研究显示，作为唯一对血管形成具有特异性的一种生长因子，VEGF及其受体在子痫前期胎盘中的表达发生了明显的改变，提示VEGF与子痫前期发病相关[14]。有学者认为在胎盘形成以及子宫胎盘血管网络构建过程中，VEGF以自分泌方式对滋养叶细胞的浸润分化起作用，旁分泌方式促进胎盘床内血管形成，增加血管通透性，以利于母儿物质交换[15]。子痫前期患者胎盘VEGF下降，影响滋养细胞的分化与增殖，限制了滋养细胞的浸润能力，造成滋养细胞侵入缺陷，螺旋小动脉生理性变化仅限于蜕膜层内部分血管，子宫肌层和蜕膜其他部分血管不发生此种生理变化，使胎盘浅着床，胎盘绒毛缺氧缺血， 使血管内膜的完整性受到损害，并影响内皮细胞的生长分化，致使胎盘血管生成减少，胎盘血流灌注不足，进一步加重内膜的损害，导致血管舒缩因子失衡，引起子宫动脉痉挛，导致子痫前期发生[16]。因此RECK基因的高表达，VEGF的低表达也是子痫前期的部分原因。

3 展 望

目前，对子痫前期的临床研究开展很多，在治疗上基本有统一的模式。但是并不能很明显的改善子痫前期的预后，围生儿的病死率、致残率无明显的下降。子痫前期可能是由于胎盘血管生成存在缺陷，导致胎盘缺血，损害胎儿生长，也导致胎盘生物学反应，产生和分泌一系列的血管生成调节剂，其中有一些越过母体的胎盘屏障，对母体产生不利影响。滋养细胞浸润母体子宫胎盘床、螺旋动脉重铸受到基质金属蛋白酶抑制基因RECK、MMP-9之间的平衡调节及局部VEGF表达的影响[17-18]。单一的生物标志物不可能对子痫前期提供精确的预测及分析信息。利用多个新的生物标志物，如RECK、MMP-9及 VEGF的关系，对病因进行分析是更现实的。RECK、MMP-9及 VEGF在子痫前期中的具体作用机制和共同的作用机制有待于进一步深入研究，进一步明确子痫前期的病因，有效的调控RECK、MMP-9及 VEGF的表达可能为临床的咨询、预防和治疗提供一种新的途径。

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花茂方，E-mail：18705130566@163.com

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