阿司匹林用于心血管疾病一级预防存在争议

李先明，纪 瑛

自从20世纪70年代研究人员发现阿司匹林具有抗血小板和抑制环氧化酶的作用之后，阿司匹林作为心血管疾病（CVD）预防的一线药物，广泛应用于临床。但是，2014年5月7日，美国食品及药物管理局（FDA）发布最新消费者公告[1]：现有临床证据不支持阿司匹林常规用于心脏病及卒中的一级预防。FDA指出，使用阿司匹林会增加胃出血或脑出血的发生风险，在这些情况下使用阿司匹林进行一级预防收益甚微。同时，FDA肯定了在使用阿司匹林进行CVD二级预防方面利大于弊。阿司匹林真的不能用于CVD一级预防吗？

1 国内外权威指南推荐阿司匹林用于CVD一级防治

2010年，我国根据国内CVD人群特点，发布了《中国心血管疾病预防指南》[2]，推荐下列人群应用阿司匹林：（1）血压控制在150/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下的高血压患者，同时具有靶器官损害（包括血浆肌酐中度增高）、糖尿病、年龄在50岁以上等情况之一者，可应用阿司匹林（75～100 mg/d）进行一级预防。 （2）10 年缺血性心血管病风险≥10%的人群或合并≥3种危险因素者 （血脂紊乱、吸烟、肥胖）、年龄≥50岁、早发心血管疾病家族史（男性＜55岁，女性＜65岁发病史）。（3）患有 2型糖尿病，年龄＞40岁，同时有心血管危险因素：如有早发冠心病家族史、吸烟、高血压、超重与肥胖（尤其腹型肥胖）、白蛋白尿、血脂异常者，应使用小剂量阿司匹林进行CVD的一级预防。

2012年美国胸科医师学会发布的第9版 《抗栓治疗与血栓预防》指南[3]指出：对于 CVD一级预防、年龄＞50岁且无CVD症状的人群，建议应用小剂量阿司匹林75～100 mg/d优于不用（推荐级别：2B）。

2014年7月22日，欧洲心脏病学会（ESC）发布了新的阿司匹林CVD一级预防领域的指南意见书[4]，推荐在CVD一级预防中使用低剂量阿司匹林，适用人群为CVD风险率较高的患者（CVD高风险率定义为包括死亡、心梗及卒中在内的主要心血管事件数≥2/100患者年）。

2 阿司匹林用于CVD一级预防的争议

由于部分患者服用阿司匹林后产生了严重不良反应（主要是胃肠道出血和出血性脑卒中）,许多学者对阿司匹林用于CVD一级预防存在争议。

2.1 阿司匹林用于CVD一级预防的不良反应 服用阿司匹林最常见的不良反应是出血，主要包括胃肠道出血和出血性脑卒中。Derry等[5]发表了一篇关于长期服用阿司匹林后胃肠道出血风险的荟萃分析，该分析汇总了24项随机试验65 987例患者的资料，结果显示：阿斯匹林治疗组与对照组比较，胃肠道出血发生率分别为2.47%和1.42%（P ＜ 0.01）。 2012 年，抗栓治疗试验协作组（ATC）[3]强调：心血管风险超过10年的高危组患者，每1000例患者有 例出现胃肠道出血；低危组，每 例患者有 例出现胃肠道出血。Cattaneo[6]报道，按绝对效益计算，10 000例长期规律服用阿司匹林的患者中，有12例发生了出血性脑卒中。当然，阿司匹林治疗比较常见的不良反应还有恶心、呕吐、上腹部不适或是疼痛等胃肠道反应，这些反应均是可逆性的损害，必要时患者可加服保护胃肠道的药物加以防治。

2.2 阿司匹林用于CVD一级预防指南中存在的争议

鉴于阿司匹林的出血风险，许多CVD一级预防指南反对使用阿司匹林。2009年抗血栓治疗试验协作组（ATC）发表一篇荟萃分析[7]，结果引发了人们对阿司匹林CVD一级预防的争议。该荟萃分析包括6项一级预防研究：英国医师研究（BMD）、高血压最佳治疗研究（HOT）、一级预防研究（PPP）、美国医师研究（PHS）及血栓形成预防研究（TPT）、妇女健康研究（WHS）和12项二级预防研究，共纳入95 000例平均低危的患者（平均10年心血管疾病风险为5.1%）。对一级预防试验的荟萃分析显示，阿司匹林使主要心血管事件风险降低12%（P＜0.01），这主要归因于其使非致死性心梗风险降低23%（P＜0.01），并且阿司匹林不增加出血性卒中风险（P＜0.05），但对血管性死亡无显著影响（P＞0.05）。该分析认为：由于阿司匹林的出血风险，不推荐用于一级预防。

2012年ESC指南[8]指出，由于出血事件风险率升高，不推荐在“无心血管或脑血管疾病的患者”使用阿司匹林与氯吡格雷。

2014年5月7日，鉴于使用阿司匹林会增加胃出血或脑出血的风险，FDA发布不支持阿司匹林常规用于心脏病及卒中的一级预防的消费者公告[1]。

3 讨论

现阶段，人们已经认识到抗血小板药物在CVD预防中的重要性，而且阿司匹林是一种理想的抗血小板药物，但是人们对于无CVD病史及一些其他类型患者的阿司匹林治疗获益/风险比值始终存在争议，而且服用阿司匹林后出血的副作用也不容忽视。Pignone[9]认为，阿司匹林用于CVD一级预防存在的争论集中在两个关键问题：一是如何整理来源于异质群体多中心试验的潜在效益的数据，阿司匹林使用的剂量和分析其他有效干预的有效性差异，如他汀类药物。二是评估服用阿司匹林潜在的效益是否超过了它已知的不良反应，包括胃肠道出血和出血性脑卒中。

最近，Sutcliffe等[10]通过系统回顾分析10 000例患者服用阿司匹林预防CVD随访10年的获益/风险比值。结果显示，10 000例患者中，平均72例避免了缺血性事件的发生，平均47例发生了出血（包括胃肠道出血和出血性卒中），40例避免了死亡，9例发生了出血性卒中，效益明显大于风险，由此得出结论：规律服用阿司匹林用于CVD一级预防存在很好的获益/风险平衡。

年 月 日， 发布不支持阿司匹林常规用于心脏病及卒中的一级预防公告后，学术界也是反应不一，纽约州立大学州南部医学中心 Sadovsky教授声称，在权衡利弊后，他会建议一些患者（尤其是有疾病家族史或吸烟史）使用阿司匹林用于心血管病一级预防，而且他也会为糖尿病患者提供此类治疗，因此认为 FDA此次声明不影响他为患者提供阿司匹林预防性用药的建议。但芝加哥洛约拉大学卫生系统的 Rice教授支持 FDA新声明，他不建议对没有心血管病高危因素的患者使用阿司匹林进行一级预防，并且也没有确凿的证据来证明常规性使用阿司匹林的益处。对于危险因素较多的患者，他会酌情考虑使用阿司匹林进行治疗。他也强调了与患者协商讨论治疗方案的重要性。

阿司匹林用于CVD一级预防的问题应该具体问题具体分析，首先，医生应该充分评估患者服用阿司匹林的效益/风险比值。其次，医生与患者应该讨论适应于患者CVD风险的服用阿司匹林的策略，包括服用阿司匹林潜在的效益和存在的风险，给患者提供表达他们的服药意愿和对潜在效果和风险预想的机会。当然，医生还是要对患者服用阿司匹林后的情况定期随访，适时调整防治方案。

我国是心血管疾病发病大国，一级预防任重道远，规范使用阿司匹林是心脑血管疾病一级预防的重要一环，整体评估心血管疾病风险是选择阿司匹林进行心血管疾病一级预防的基础。除心血管疾病发病低危的人群，所有中、高危人群均应使用阿司匹林进行心血管疾病一级预防，其效果毋庸置疑。

[1]Todd Neale.Aspirin:FDA says‘No’,others say ‘Yes’[EB/OL].http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Prevention/45634.Accessed May 7,2014.

[2]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心血管病预防指南[J].中华心血管病杂志，2011，39（1）:3-22.

[3]Vandvik PO,Lincoff AM,Core JM,et al.Primary and secondary prevention of cardiovascular disease:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Patient values and preferences in decision[J].Chest,2012,141:e1S-e23S.

[4]Halvorsen S, Andreotti F.Aspirin therapy in primary cardiovascular disease prevention[J].J Am Coll Cardiol,2014,64（3）:319-327.

[5]Derry S,Loke YK.Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin:meta-analysis[J].BMJ,2000,321 （7270）:1183-1187.

[6]Cattaneo M.Haemorrhagic stroke during antiplatelet therapy[J].Eur J Anaesthesiol Supplement,2008,42:12-15.

[7]Baigent C,Blackwell L.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease[J].Lancet,2009,373:1849-1860.

[8]The European Society of Cardiology.European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice[J].Eur Heart J,2012,33:1635-1701.

[9]PignoneM.Aspirin forprimaryprevention:achallenging decision[J].J Am Heart Assoc,2014,3:e001254.

[10]Sutcliffe P,Connock M,Gurung T,et al.Aspirin for prophylactic use in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer:a systematic review and overview of reviews[J].Health Technol Assess,2013,17:1-253.