重症急性胰腺炎中微循环障碍的研究进展

邓 超（综述），戴睿武（审校）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）是临床常见的急腹症，具有发病急、病情重、并发症多、死亡率高等特点[1]。目前，SAP的发病机制仍不完全明确。而在近几年，有越来越多的临床及动物实验研究表明，微循环障碍在SAP发病过程中起了非常重要的作用，且与并发多器官功能障碍综合征 （multiple organ dysfunction syndrome,MODS）极其相关，其严重程度直接影响SAP的临床转归[2]。

微循环障碍在SAP的发展过程中是一个动态的过程，包括血管收缩、灌注不足、血液分流、血液凝固、血液黏滞度增加以及微血管通透性增加等一系列改变[3]。在早期的一些研究中，大多数学者着重于SAP过程中胰腺局部的微循环障碍，但近几年随着研究的不断深入，全身多个器官的微循环障碍逐渐受到重视，本研究查阅了国内外相关文献，对SAP最常发生微循环障碍的器官及其相关机制作一简述。

1 全身多器官微循环改变

1.1 胰腺微循环障碍 胰腺的解剖结构决定了其是一种极易缺血，对缺血极其敏感的器官。它的基本结构是胰腺小叶，其唯一的供血动脉是小叶中央动脉，无其他的分支和吻合支，一旦该动脉受到阻塞，则该小叶极易发生缺血坏死。而在SAP发生的早期阶段，大量的促炎细胞因子和血管活性物质释放入血，作用于胰腺小动脉，极易造成血管收缩、通透性增加、灌注减少等一系列改变，最终导致胰腺缺血和循环停滞，进而发生出血坏死[4]。李顺乐等[5]通过建立SAP大鼠模型，发现在SAP发病早期即可出现胰腺的微循环改变，并随着时间推进而逐渐加重。另有学者研究发现[6]，使用药物改善SAP大鼠胰腺局部微循环障碍，能有效减轻SAP严重程度。

1.2 肠微循环障碍 胃肠道在正常的情况下都有一道天然的保护屏障，即肠屏障。正常肠道黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成，它们能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠黏膜进入血液。而在SAP的发生、发展过程中，随着全身体液丢失、血容量不足，肠道极易发生血管收缩以及继发的缺血再灌注损伤等微循环改变，肠黏膜上皮细胞受到损伤，肠屏障完整性受到破坏，细菌及内毒素等有害物质从肠道移位进入血循环，导致继发性细菌感染和内毒素血症，并进一步发展成SIRS，大大增加了患者的死亡率[7]。有学者[8]通过动物实验发现，改善SAP大鼠的肠微循环功能，能有效减轻血清炎症水平，并阻止向MODS的发生、发展，从而降低病死率；也有研究表明[9]，通过抑制SAP相关肠黏膜的缺血再灌注损伤，也能有效降低SAP的严重程度和病死率。

1.3 肾微循环障碍 急性肾损伤 （acute kidney injury,AKI）是 SAP 常见的并发症之一，发生率高达 53.9%[10]。 AKI的出现预示了更高的病死率，以及需要更长的治疗时间。目前对SAP导致AKI的完整机制还不明了，而微循环障碍是重要的一方面。在SAP发展过程中出现的一系列病理生理变化，包括低氧血症、胰淀粉酶的释放、腹腔间隔室综合征、腹腔内高压及低血压等，均能导致肾微循环的紊乱及灌注压下降[11]。有研究发现[12]，肾脏微循环的改变是SAP相关AKI的重要原因之一，而改善肾脏微循环障碍对SAP具有一定保护作用。

1.4 肺微循环障碍 据报道，在SAP患者中，多达20%在入院之前就死亡，而并发急性肺损伤是其重要的原因[13]。在SAP并发急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的过程中，涉及到了许多的介质和病理生理通路。而目前研究发现[14]，SAP相关肺损伤与胃肠道障碍的关系密不可分。当SAP并发肠功能障碍时，肠屏障破坏，内毒素从肠道移位进入血循环，并进入肺。而内毒素在肺微血管内通过一系列反应对肺微循环造成损伤。它一方面可以直接破坏血管内皮细胞，使血管通透性增加；另一方面又能激活凝血系统和抑制纤溶系统，使肺内凝血紊乱，导致高凝状态和微血栓形成。

1.5 肝微循环障碍 肝脏是SAP常累及的主要胰腺外器官之一，其受损伤几率较其他器官高[15]。微循环紊乱是SAP导致肝脏损伤的机制之一。刘斌焰等[16]研究发现，在SAP发病过程中，释放的大量IL-6能使肝内微血管内皮的促凝活性增强，导致血管内凝血，影响肝内微循环。而Chen等[17]的研究也发现，在SAP过程中，纤维蛋白样蛋白2能通过在肝内形成微血栓，导致肝微循环障碍，从而使肝脏损害并肝功能下降。当然，一旦肝内微循环受到破坏，灌注不足，缺血后再灌注损伤释放的大量氧自由基又会对肝细胞造成进一步的损害。

2 微循环障碍发生的原因

2.1 血液流变学改变 对于SAP患者，红细胞压积（HCT）常出现明显升高，它主要反映红细胞的数量及体积，是影响血液黏度的重要因素，也是临床上监测血液流变学变化的重要指标之一[4]。在SAP的早期，大量的炎症介质被激活并释放进入血循环，使血液浓缩，HCT升高，血黏滞度上升，血小板易于聚集形成血栓。并且随着病情发展，大量体液外渗入腹腔等间隙内，直接造成患者有效循环容量不足，进一步加重血液流变学异常。而人体内的微小动、静脉对这一系列改变尤其敏感，极易发生多个器官的灌注不足，导致缺血、缺氧及组织坏死，甚至发生MODS，这也是为什么在SAP的治疗原则中，积极的扩容补液是首要的一条。

2.2 炎症介质

2.2.1 肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor,TNF）TNF是一种重要的炎性细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生。在TNF家族中，TNF-α被认为与SAP的发病密切相关。TNF-α能够促进多种炎症介质的释放，同时本身也具有很强的毒性作用。目前研究发现，其对微循环的主要作用表现为以下几方面[18]：（1）通过上调ICAM-1的表达，增强其对血管内皮细胞的作用，促进白细胞黏附和增加血管通透性；（2）下调血栓调节素在内皮细胞中的表达，激活凝血系统，促进微循环滞留和微血栓的形成；（3）直接损伤血管内皮细胞，增加血管渗透性，造成微循环障碍。

2.2.2 内皮素（endothelin,ET）ET主要由血管内皮细胞合成，是一种非常强的血管收缩肽，对动脉和静脉均有很强的缩血管作用。研究表明[19]，在SAP发病过程中，ET主要通过几方面来改变微循环状态：（1）与血管平滑肌细胞表面的受体结合，提高细胞内钙离子的含量，使血管收缩，导致微循环缺血；（2）增加毛细血管渗透性，导致血管内液体渗漏，从而增加血液黏滞度，血液流变学发生改变；（3）ET可以通过使冠状动脉收缩，降低心输出量，从而降低微循环灌注量。

2.2.3 血小板活化因子（platelet-activating factor,PAF）

在SAP发展过程中，磷脂酶A2被大量释放，一部分通过水解生成PAF前体，其随后乙酰化为PAF。过量的PAF在血循环中激活血小板，促进血小板聚集和血栓的形成。另一方面，它能改变内皮细胞的骨架蛋白，增加毛细血管渗透性，引起大量的血浆外渗，降低血容量，增加血黏度，引起局部微循环障碍[20]。

2.2.4 血栓素 A2 （thromboxane A2,TXA2）TXA2是花生四烯酸的代谢产物，具有诱导血小板聚集和血管收缩的作用。在SAP中[21]，磷脂酶活性增强，磷脂被分解生成花生四烯酸，相应的其产物TXA2生成增加，引起血小板聚集、血栓形成及凝血紊乱；另一方面，TXA2也能激活中性粒白细胞，释放氧自由基，损伤血管内皮，造成血管渗透性增加、体液外渗等一系列微循环改变。

2.2.5 细胞间黏附分子 -1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）ICAM-1是主要表达在血管内皮细胞中的一种免疫球蛋白。在正常情况下，其在大多数组织中很少表达。在SAP发病过程中，其表达上调，并与整合素相互作用，促进白细胞黏附，增强白细胞-内皮细胞交互作用，使毛细血管通透性增加，降低毛细血管血流速度，造成微循环障碍[22]。

3 结语

微循环障碍在SAP发病过程中所起的重要作用，随着研究的不断深入，已逐渐被广大学者所认可。但是，目前对该机制的了解还并不完整。在临床上，针对SAP患者微循环障碍的治疗，大多数都只局限于早期液体复苏，但其实际疗效并不理想。针对该问题，有学者发现[23]，微循环障碍在SAP中不仅在早期起作用，甚至在中晚期也能发现不同器官不同程度的微循环改变，提示液体复苏的治疗时间窗不能仅限于早期。另外，许多研究表明，微循环障碍与炎症介质之间的关系非常密切，这是否预示治疗微循环障碍的同时，针对炎症介质的相关治疗也同样重要，因为它们总是存在着相互促进的作用。而更加完善的治疗方法，需要对微循环机制进行更加深入的研究。

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