CD4+T细胞与肝脏疾病研究进展

刘怡敏，郝礼森

（华北理工大学附属医院，河北唐山　063000）

CD4+T细胞与肝脏疾病研究进展

刘怡敏，郝礼森△

（华北理工大学附属医院，河北唐山063000）

T淋巴细胞；肝脏疾病；发病机制

T淋巴细胞（简称T细胞）是介导和执行细胞免疫应答的淋巴细胞，依据其表达CD分子的不同，分为CD4+T细胞和CD8+T细胞两个亚群。而CD4+T细胞又依据其分化的效应细胞不同，进一步分为Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞及Treg细胞（regulatory T cell，Treg）等亚群。CD4+T细胞在细胞免疫和体液免疫应答中均发挥重要作用，而肝脏是机体重要的免疫器官，在机体的免疫中占重要的地位。研究发现，细胞免疫尤其是CD4+T细胞及其亚群的变化参与了一些肝脏疾病的发病过程。本文就CD4+T细胞与肝脏疾病的关系作一综述。

1　CD4+T细胞亚群及其功能

T细胞占外周血淋巴细胞总数的65%-80%，成熟T细胞定居于外周免疫器官并参与淋巴细胞再循环，在完成细胞免疫应答的同时，参与免疫调节。而CD4+T 细胞是T细胞的重要亚群，表达于60%-65%的T细胞和部分NKT细胞，是T细胞免疫的辅助细胞，其分化的细胞亚群在免疫调节中发挥重要作用。Th1细胞是初始CD4+T细胞在白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）及γ-干扰素（interferong-γ，IFN-γ）的诱导下分化形成的CD4+T细胞亚群，参与增强细胞介导的抗感染免疫，并抑制Th2细胞的增殖；Th2细胞为初始CD4+T细胞在普通细菌、可溶性抗原及IL-4的诱导下分化形成的CD4+T细胞另一重要亚群，其功能为辅助B细胞活化，参与体液免疫应答，同时抑制Th1细胞的增殖，并参与变态反应及抗寄生虫感染；而初始CD4+T细胞在β转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-6的共同诱导下则分化为Th17细胞，其功能与固有免疫和某些炎症的发生有关，并在自身免疫疾病的发生和发展中发挥重要作用。另外，在TGF-β、IL-2诱导下，初始CD4+T细胞还可分化为Treg细胞，即CD4+CD25+Foxp3+T细胞，参与免疫调节。

2　CD4+T细胞与肝脏疾病

2.1CD4+T细胞与病毒性肝炎病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病，按病原学分为甲、乙、丙、丁、戊五种，其中，乙型病毒性肝炎是我国发病率最高的病毒性肝炎，亦慢性化，是我国肝硬化的常见病因，可发展为原发性肝癌。CD4+T细胞的变化与慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的发生、发展密切相关。

研究显示［1］，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染人体后，机体的免疫应答条件决定其发展，而乙型病毒性肝炎患者的CD4+T细胞表现为持续降低，这表明CD4+T细胞水平与乙型病毒性肝炎的进展有关。并且，CD4+T细胞亚群变化也与乙型病毒性肝炎的病理过程有关。研究发现［2］，随着HBV在人体载量的升高，Th2细胞分泌的主要细胞因子IL-4的含量不断升高，而Th1细胞所分泌主要细胞因子IFN-γ的含量无明显变化，这提示HBV感染患者者存在Th1/Th2失衡，Th2细胞升高，Th1细胞相对低下，出现Th1细胞介导的抗病毒细胞免疫功能缺陷。另有研究发现，乙型病毒性肝炎患者的外周血及肝脏的Th17细胞数量显著增加，且随着病情的加重，Th17的表达逐渐增高［3］；并且其外周血Th17细胞和Treg细胞水平存在动态失衡，在免疫耐受阶段，Treg细胞比例增高，而在炎症活动阶段，则Th17细胞比例增高［4］。

丙型病毒性肝炎同乙型病毒性肝炎一样，易慢性化，是肝硬化的另一重要病因，也可发展为原发性肝癌。CD4+T细胞亚群变化参与了丙型病毒性肝炎的发病过程。研究发现［5-9］，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染患者，其外周血及肝脏的Th17细胞数量显著增加，且随着病情的加重逐渐增高，并且病毒诱导的肝脏炎症反应与Th17细胞的浸润和激活密切相关。而甲型及戊型肝炎则多表现为急性肝炎，一般不发展为肝硬化。研究显示［10］，在甲型病毒性肝炎病情恢复过程中，CD4+T细胞可能起到使肝内甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）缓慢衰减的作用。

在戊型病毒性肝炎的研究中，有学者发现［11］，IFN-γ在病程进展中尤其是在戊型病毒性肝炎引起的急性肝功能衰竭的个体中有着较高的表达，而IFN-γ为CD4+T细胞所分泌的重要细胞因子，提示CD4+T细胞及其分泌的细胞因子参与了戊型病毒性肝炎的病情进展。

丁型毒性肝炎是由丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）引起的肝脏疾病，HDV感染一般与HBV感染同时发生或继发于HBV感染，目前对CD4+T细胞在HDV感染过程中的作用尚无系统研究。

2.2CD4+T细胞与脂肪性肝病脂肪性肝病（fatty liver disease，FLD）是以肝细胞脂肪过度贮积和脂肪变性为特征的临床病理综合征，是消化内科的常见病。临床上根据有无长期过量酒精摄入，将FLD分为酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver disease，AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）［12-13］。

AFLD是由于长期大量饮酒所致的慢性肝病，初期通常表现为脂肪肝，进而进展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。研究显示［14］，酒精性肝硬化患者存在CD4+T细胞变化，随着病情程度加重CD4+T细胞逐渐下降。而有关CD4+T细胞亚群与AFLD的研究发现［15］，酒精性肝病患者外周血中IL-17表达增高，IL-17是Th17细胞分泌的细胞因子，推测Th17细胞参与了酒精性脂肪性肝病的病理过程。对于CD4+T细胞其它亚群与酒精性肝病的关系，目前尚无系统研究。

NAFLD是指除外酒精和其它明确的损肝因素所致的、与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。NAFLD的发病机制目前尚不完全清楚，一般认为它是一种遗传-环境-代谢应激相关的疾病，最被人们所接受的理论是Donati［16］和Diehl［17］等提出的“两次打击”学说，胰岛素抵抗可能贯穿于NAFLD发病的全过程［18］。首次打击主要是肥胖、高脂血症、2型糖尿病等疾病伴有的胰岛素抵抗引起的脂质在肝细胞内过量沉积，肿瘤坏死因子、瘦素、脂联素、内毒素、IL－6等细胞因子通过影响胰岛素抵抗参与NAFLD的发病［19］。第二次打击是氧化应激和脂质过氧化，是在活性氧的诱导下，发生在肝细胞内的炎症反应。

肝脏是一个重要的免疫器官。研究显示，免疫功能的异常，特别是细胞免疫异常参与了NAFLD的病理过程。NAFLD患者T细胞亚群的变化与脂肪肝的程度有关，随着脂肪肝程度的加重，CD8+T细胞逐渐下降，CD4+T细胞逐渐升高［13］，而升高的CD4+T细胞可通过促进炎症性细胞因子TNF α、IL-1β的产生参与NAFLD的发生和发展［12］。在有关CD4+T细胞亚群与NAFLD的研究中发现［20］，NAFLD患者外周血Th1/Th2失衡，Th1型细胞因子IFN-γ大量表达，并激活巨噬细胞，诱导炎症反应，使CD4+T细胞增多，产生更多的促炎症细胞因子，促使肝细胞炎症、坏死，进而促进NAFLD的发展。Th17细胞也参与了NAFLD理过程［21］。在高脂饮食诱发的NAFLD小鼠模型中，Th17细胞的数量增多，而降低Th17细胞水平则可以减少脂多糖诱发的肝损伤。对其机制研究发现［22］，作为NAFLD关键因子的瘦素可促进小鼠Th17细胞产生，进而加重肝脏的炎性损伤，并且IL-17和脂肪酸可协同促进IL-6的分泌，IL-6通过抑制胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化，发挥胰岛素抵抗作用，促进了NAFLD的形成。另外，NAFLD患者外周血Treg细胞水平也低于正常，其下降水平与脂肪肝程度呈正相关［23］，并且Treg细胞的变化可通过增加胰岛素抵抗参与NAFLD的病理过程［24-25］。但迄今为止，对NAFLD患者外周血CD4+T细胞亚群的变化尚缺乏系统研究。

2.3CD4+T细胞与自身免疫性肝病自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）及这三种疾病任何两者之间的重叠综合征，其共同特点是在肝脏出现病理性炎症损伤的同时，血清中可发现与肝脏有关的自身抗体。CD4+T细胞在自身免疫性肝病发病过程中的作用是目前研究的热点，研究主要集中在AIH及PBC上。

AIH是机体对肝细胞产生自身抗体及自身反应性T细胞所致的肝脏炎症性病变，主要表现为肝功能异常、高免疫球蛋白血症、多种自身抗体阳性和组织学上有界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润，其主要发病机制与基因的遗传易感性、环境促发因素、分子模拟机制及免疫调节功能缺陷密切相关［26］。导致AIH 肝损伤的免疫调节过程复杂，可能由细胞免疫和体液免疫共同介导，而淋巴细胞亚群的变化可能在其病程中发挥着重要作用［27］。研究发现［28］，AIH患者外周血T细胞及其亚群CD4+T细胞、CD8+T细胞显著升高，并且AIH患者血清中Th17细胞相关细胞因子及肝脏Th17细胞浸润均明显增加［29］，但其机制尚未完全明确。

PBC是由自身免疫反应介导的慢性进行性胆汁淤积性肝病，其发病机制主要是自身免疫导致胆管上皮细胞损伤，体液免疫及细胞免疫均参与了其病理过程。在细胞免疫方面，PBC患者存在CD4+T细胞亚群的变化。研究显示［30］，在PBC患者受损的胆管周围发现IL-17、IL-6、IL-1和IL-23的表达增加，而上述细胞因子可诱导和维持Th17细胞的产生，这提示Th17的变化参与了PBC的发病。此外，AIH患者的Treg细胞数目下降、功能减弱［31］。

2.4CD4+T细胞与原发性肝癌原发性肝癌（primary carcinoma of the liver）是指由肝细胞或肝内胆管细胞发生的恶性肿瘤，是我国常见的恶性肿瘤之一，其病因和发病机制尚未完全明确。乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染、各种病因所致的肝硬化、环境中存在致肝癌物质及遗传易感性等是原发性肝癌的可能病因。而原发性肝癌患者的免疫调节失衡，尤其是细胞免疫功能受抑制，可能与其病情进展、治疗效果有关［32］。研究发现［33-34］，原发性肝癌患者CD4+T细胞不仅表达下降，且其下降水平与病情进展呈正相关，T1期患者CD4+T细胞明显高于T3、T4期患者。另外，作为CD4+T细胞重要亚群之一的Treg细胞在原发性肝癌患者也发生了变化，随着肿瘤临床分期的进展，Treg细胞数量增多［35］，TNM分期越晚，Treg细胞的表达越高［36-38］。而Treg细胞是一种重要的免疫抑制细胞，提示原发性肝癌患者存在不同程度的免疫抑制。但CD4+T细胞在肝癌发病过程中的作用机制目前尚未完全清楚，需进一步探讨。

2.5CD4+T细胞与其它肝脏疾病CD4+T细胞及其亚群在其它肝脏疾病的发病过程中也存在一定变化。研究发现［39］，在急慢性肝损伤小鼠模型中，肝内Treg细胞表达增加，提示Treg细胞的变化可能与肝损伤病理过程有关。在肝移植术后的患者中，有研究发现Th17、Treg细胞参与了此类患者术后急性排异反应过程［40］。

3　结语

肝脏作为人体的免疫器官，在免疫调节中发挥重要作用。而T细胞是介导细胞免疫的效应细胞，其亚群CD4+T细胞在病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、原发性肝癌以及其它肝脏疾病的发生、发展过程中发挥重要作用。尽管目前对其相关的作用机制还未完全明确，但相信随着对CD4+T细胞与肝脏疾病关系的进一步研究，必将为肝脏疾病发病机制的进一步阐明及临床寻找新的诊治策略提供新的依据。

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